חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

המוטציה של פקטור V Leiden: אחד הגורמים החשובים ביותר לקרישיות-יתר, ולפקקת ורידים

אהבתם? שתפו עם חבריכם
 פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

 


בשנת 1994 הופיעו בכתבי העת החשובים Nature ו-Blood שני מאמרים של קבוצת חוקרים הולנדיים בראשותו של Rogier Bertina. מאמרים אלה בישרו על הגילוי של מוטציה בחלבון שזכתה מאז להנציח את Leiden עירם של החוקרים, ועל משמעות ממצא זה בהקשר של יצירת קרישיות-יתר.


על אף התיאור הענייני והיבש קמעה של הממצא בשני מאמרים אלה, כבר מקריאה ראשונה הייתה הרגשה שמדובר בממצא מכונן וחשוב עד מאוד, כפי שאמנם הסתבר בהמשך.


לאחרונה החלפתי עםBertina  כמה מסרים בדואר אלקטרוני, וחשבתי לנכון לתאר את הממצא החשוב הזה, שאך לפני 15 שנה היה לחלוטין בלתי ידוע. באתר זה במאמרים קודמים על קרישת הדם, הוזכר על קצה המזלג “פקטור 5 ליידן”, אך כדאי להקדיש לו מאמר שלם.


 


כיצד מתרחש תהליך הקרישה כאשר נוצרת פגיעה בכלי דם? התאים גורמי קרישת הדם, שהם טסיות הדם הידועים גם כתרומבוציטים או platelets, חשים לאזור הפגיעה בכלי הדם ויוצרים כעין פקק רופף באזור הפגוע.


על פני טסיות הדם פועלים אנזימים האחראיים ליצירת חומר סיבי הקרוי פיברין, והוא יוצר תאחיזה של הטסיות הנדבקות למקום הפגיעה בכלי הדם כדי למנוע דליפת דם החוצה. השילוב של הטסיות והפיברין מוגדר למעשה כקריש דם.


החלבון פקטור 5 מסייע לריאקציות האנזימטיות האחראיות ליצירת פיברין. למעשה, במצב נורמאלי פקטור 5 מסייע כקו-פקטור לפעולתו של גורם קרישה נוסף, פקטור X, לשפעל את האנזים thrombin, המבקע את החלבון פיברינוגן, והופך אותו לחלבון פיברין החיוני ביצירת הקריש.


כאשר די פיברין נוצר, חלבון משופעל אחר הידוע כ-APC או activated protein C, גורם לנטרול פעילותו של פקטור 5, וכך נעצר תהליך גידולו של קריש הדם לממדים גדולים מהנדרש, שעלולים אף להיות מסוכנים.


 


אם מישהו מכם סבל מאירוע של קריש דם באחד מהוורידים העמוקים, מה שידוע כ-DVT (deep vain thrombosis), או שסבל מקריש דם שנסחף ונדד לריאותיו, מה שידוע כ-PE, או pulmonary embolism, הרי שאתם סובלים מנטיית-יתר ליצירת קרישי דם, thrombophilia, שעלולה הייתה להתפתח בכם במרוצת השנים או שירשתם אותה מהוריכם.


ואם אמנם אתם לוקים מתרומבופיליה תורשתית, הגורם השכיח ביותר להופעתה הוא אותו פקטור 5 ליידן. כמו שכבר צוין בפתיח של הדברים, בדמנו מתקיים איזון תמידי ועדין, בין התהליכים האנזימטיים המסייעים לדם להיקרש, לבין התהליכים המונעים קרישת-יתר.


פקטור 5 ליידן הוא חלבון בדם מופיע אצל אלה בהם התרחשה מוטציה בגן המקודד לגורם הקרישה החשוב הידוע כפקטור 5 factor V)). המוטציה מופיעה בחלבון פקטור 5 בעמדת חומצת אמינו 1691 אך גם בעמדה 1746 כאשר במקום חומצת האמינו הטבעית ארגינין מופיעה חומצה גלוטמית. כתוצאה ממוטציה זו אותו גורם המשתתף בתהליך הקרישה, פקטור 5, הופך להיות עמיד לפעולתו של החלבון שהוזכר למעלה, APC, באופן ש-APC אינו יכול לעצור את פעילותו של הפקטור הפגום, 5 ליידן, וכך האחרון ימשיך לייצר כמויות הולכות וגדלות של פיברין. מי שיש לו פקטור 5 ליידן, סובל ממצב הידוע כעמידוּת לחלבון נוגד הקרישה APC. 


 


הגן הפגום המקודד לפקטור 5 ליידן ידוע כ-F5, המכיל שני עותקים או אללים, מגיע בהורשה משני ההורים: אם רק אחד משני העותקים הללו פגומים, אנו הטרוזיגוטים לפגם זה, ומבחינה קלינית אין הדבר בא לביטוי פתולוגי. אך אם איתרע מזלנו לגבי שני עותקים פגומים של גן זה מהורינו, הרי שאנו הומוזיגוטים לפקטור 5 ליידן, באופן שכל עותקי חלבון הקרישה פקטור 5 בדמנו פגומים.


אנו מוצאים ש-5% מהפרטים באוכלוסייה הלבנה הם הטרוזיגוטים למוטציה זו, והיא במיוחד שכיחה באוכלוסיה בצפון אירופה, ואף במספר מדינות במזרח התיכון, ואילו 1% מאוכלוסיות אלה הם הומוזיגוטיים לפגם האמור.


פקטור 5 ליידן פחות שכיח בקרב היספאניים, ומאוד נדיר באוכלוסיות באסיה, אפריקה ואינדיאנים בארה”ב.


 


מציאות פקטור 5 ליידן כרוכה בעלייה בסיכון להופעת תרחישים כמו DVT, עם או בלי תסחיף ריאתי.


למעשה 25% עד 30% ממקרי DVT או עם PE נגרמים בגלל הפגם של פקטור 5 ליידן.


בערך אחד מכל אלף בני-אדם, ייפתח DVT  בכל שנה, והסיכוי להופעת DVT גדל בהדרגה עם הגיל: בשנות ה-20 לחיינו התרחשות זו תופיע באחד מ-10,000 צעירים, אך בשנות ה-70 לחיינו שכיחותה באחד מ-200 קשישים.


מי שמתברר כהומוזיגוטי למוטציית פקטור 5 ליידן סיכונו לפתח קרישי דם או DVT  גדולה פי-25 עד פי-50 מאשר אלה ללא מוטציה זו, ואילו הטרוזיגוטים למוטציה זו סיכונם להגיע ל-DVT גדולים פי-5 עד פי-7 בהשוואה לאנשים תקינים.


 


לעתים קרובות אנשים הומוזיגוטיים לפקטור 5 ליידן, מכילים גורמי סיכון נוספים לקרישיות-יתר כגון השמנת-יתר, מחלה סרטנית, אי-תנועה משך שעות רבות (כפי שמתרחש מדי פעם בטיסות ארוכות טווח), אשפוזים ממושכים, עישון, ניתוח או טראומות אחרות, הריון, נטילת גלולות למניעת הריון, נטילת הורמונים חלופיים על ידי נשים בהגיען לגיל חידלון הווסת (כולל אסטרוגנים, רלוקסיפן, טמוקסיפן), ומצבים פתולוגיים כרוניים כגון סוכרת או אי-ספיקת לב.


בנוסף, יש אנשים עם חסר מולד של חלבונים אחרים המונעים קרישיות-יתר כמו protein C, protein S ו-antithrombin III, וכן מוטציות בגן לפרותרומבין, ויש לעתים אנשים עם מצבים של נוגדנים עצמיים לפוספוליפידים (APLA) או אנשים רמה מוגברת של הומוציסטאין. אם פרט מסוים מתברר כבעל מוטציית פקטור 5 ליידן בלבד, ללא גורמי סיכון אחרים שפורטו למעלה, אין הוא בסיכון מוגבר להתפתחות פקקת עורקית, דהיינו אין הוא בהכרח בסיכון מוגבר להתקפי לב או לשבץ מוחי.  


 


אבחון מוטציית פקטור 5 ליידן יכול להיעשות כאשר חשד למוטציה זו מתעורר כאשר התרחש אירוע קרישתי במטופל לבן מתחת גיל 45 שנה, או בכל אדם עם סיפור משפחתי של פקקת ורידית או DVT. אבחון מוטציה זו יכול להיות רלבנטי מתוצאות בדיקתPTT  או partial thromboplastin time, או הזמן הנדרש לזמן להיקרש מרגע הוספת החלבון activated protein C (APC). באדם נורמאלי הוספת APC מאריכה את זמן תחילת הקרישה, ולעומת זאת באנשים עם פקטור 5 ליידן, הוספת APC תשפיע בקושי על זמן הקרישה.


 


אלה עם אירוע של DVT או PE, בדרך כלל מטופלים עם מדלל דם או עם נוגד קרישה  דוגמת קומאדין, הניתנים למשך אורכי זמן שונים בהתחשב במצב האישי של המטופל.


בדרך כלל לא מומלץ שמטופלים עם פקטור 5 ליידן יטופלו כל חייהם עם נוגדי-קרישה אם הם עברו רק אירוע בודד של DVT, או אירוע בודד של PE, אלא אם כן יש להם גורמי סיכון נוספים לקרישת-יתר.


מי שיש לו פקטור 5 ליידן, אך מעולם לא סבל מקריש דם, אין סיבה לטפל בו בעזרת נוגדי-קרישה. לעומת זאת, במקרה של נשים, נוכחות של פקטור 5 ליידן, עלולה להגביר משמעותית את הסכנה ליצירת קריש בצורת DVT או PE בעת ההיריון וכן בנטילת גלולות למניעת הריון המכילות כידוע אסטרוגן.


נשים הרות הנושאות פקטור 5 ליידן, הן בסיכון מוגבר פי7- ל-DVT, ובסיכון מעט מוגבר למצב של פרה-אקלמפסיה או רעלת הריון, וכן בסיכון מעט מוגבר ללדת תינוק במשקל מופחת. כן הן נמצאות בסיכון מעט מוגבר של הפלה, או לידת תינוק מת, כתוצאה מיצירת קריש בשלייה, בחבל הטבור, או אפילו בעובר.


נשים עם פקטור 5 ליידן המתכננות הריון, חייבות לדון על הנושא עם גינקולוג או עם המטולוג. אם הן כבר חוו בעבר אירוע של DVT או PE, טיפול עם נוגדי קרישה במהלך ההיריון עשוי להילקח בחשבון.   


 


ידוע שנטילת הורמונים אסטרוגניים על ידי נשים, או למניעת הריון, או כטיפול תחליפי בגיל המתקדם, מגבירה את הסיכון להופעת DVT או PE. כאשר נשים בריאות נוטלות הורמונים אלה, גדל הסיכון לאירועים הללו פי-3 עד פי-4, בהשוואה לנשים שאינן נוטלות הורמונים אלה. אך נשים עם פקטור 5 ליידן, הנוטלות גלולות למניעת הריון מגבירות את בסיכון ל-DVT או ל-PE פי-35, בהשוואה לנשים עם פקטור 5 ליידן, שאינן נוטלות טיפולים אלה. נשים בגיל חידלון הווסת עם פקטור 5 ליידן הנוטלות טיפול הורמונאלי חלופי (ORT), מגדילות את הסיכון ל-DVT  או ל-PE פי-15 בהשוואה לנשים הנוטלות הורמונים אלה ללא פקטור 5 ליידן.


 


זהו אם כן סיפורו של פקטור 5 ליידן, מוטציה של חומצת אמינו בודדה בחלבון הקרישה פקטור 5 שיש לו אלפי חומצות אמינו, וההשפעות השליליות של מוטציה זו בכל הקשור להגברת הקרישה ויצירת פקקת ורידית.


מוטציה זו הייתה קיימת באדם לבטח אלפי שנים, אך נחשפה למדענים ולרופאים ולבטח לסובלים ממנה, רק בשנת 1994. אם קיימות בתוכנו עוד כמה מוטציות סמויות התורמות לקרישיות-יתר, אך אשר עדיין לא נחשפו, יש בכך להוכיח שגם בתחום קרישת הדם, לא הכול ידוע ונהיר לנו.      


 


   בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים