המאבק בטרשת נפוצה (MS) מוליד תרופה חדשה ומרתקת: Natalizumab

המאבק בטרשת נפוצה (MS) מוליד תרופה חדשה ומרתקת: Natalizumab (חלק א`)

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

בנובמבר 2004 אושרה על ידי רשות המזון והתרופות בארה"ב (FDA) תרופה חדשה לטיפול בחולי טרשת נפוצה (multiple sclerosis, ולהלן MS), ושמה natalizumab (שמות מותג Tysabri וגם Antegren). תרופה זו מעוררת עוד טרם הופעתה על המדפים צפייה ותקווה רבה, והיא פרי שיתוף פעולה בין חברות Biogen Idec במסטצ`וסטס ו-Elan מדבלין, ויש הרואים בה חלוץ בסדרת תרופות לטיפול בחולי MS המבשרות רבגוניות רבה לאין ערוך ממה שהיה מקובל עד כה בטיפול במחלה מייסרת וכרונית זו.
Natalizumab הוא למעשה נוגדן מוּאֲנָש (humanized) הספציפי לתת היחידה α4 של integrin, שהוא חלבון המופיע על פני השטח של רוב תאי הדם הלבנים. הכוונה במושג "נוגדן מואנש" היא לטכניקה של הנדסה גנטית בה יוצרים נוגדן בן-כלאיים שבו חלק מולקולת הנוגדן הנקשר לאנטיגן α4 integrin מקורו מעכבר, ורוב חלקי מולקולת הנוגדן מקורם באדם. והסיבה ליצירת נוגדן משולב כזה שרובו ממקור אדם, היא כדי להקטין למינימום את זיהויו של הנוגדן הניתן כתרופה על ידי מערכת החיסון של האדם המטופל כ"חלבון זר", שהרי רוב רובה של המולקולה הוא ממקור אנושי, וכך קטנה תגובת מערכת החיסון האנושית כנגד תרופה זו, והיא אינה מנוטרלת או מאבדת מיעילותה. אך לפני שנחזור לדון בתרופה-נוגדן חדשה זו ובסגולותיה המיוחדות, הבה נרענן את ידיעותינו והבנתנו את אחת המחלות המתעתעות והקשות ביותר לטיפול.

טרשת נפוצה היא המחלה הדלקתית הכרונית השכיחה ביותר של מערכת העצבים המרכזית (CNS), כאשר על פי הערכה בין 1 ל-2.5 מיליוני אנשים סובלים ממנה ברחבי העולם. יש התרחשות מוגברת של מחלה זו באזורי העולם בעלי מזג אוויר ממוזג כגון צפון ארה"ב, קנדה וכן מרכז וצפון אירופה, שם המחלה פוקדת אחד מתוך אלפיים בני-אדם שחיו את העשור הראשון לחייהם באקלים הממוזג, לעומת רק אחד מתוך 10,000 שחיו באקלים טרופי. טרשת נפוצה פוגעת אך מעט באלה הגדלים באזורים הקרובים לקו המשווה. למרות שההשערה המקובלת עשרות שנים לפיה גורמים גנטיים וסביבתיים משחקים תפקיד בהתרחשות MS, אותם גורמים לא זוהו עדיין.

בערך ל- 5% מהלוקים ב-MS יש אח או אחות שנפגעו במחלה גם כן, ובערך ל-15% מהחולים בה יש בן משפחה קרוב הלוקה בה. היסטורית, הייתה מקובלת בשנות ה-60 וה-70 תיאוריה שמקורה בעיקר בקבוצת נוירולוגים בפילדלפיה שה"גירוי הראשוני" המחולל בהמשך את מחלת MS, היא הדבקה סמויה של נגיף דמוי-חצבת (measles) שעושה דרכו למוח, ומקנן שם באופן רדום. המחשבה המקורית דאז הייתה שיש דמיון או הומולוגיה בין חלבוני המעטפת של אותו נגיף לבין חלבון מסוים הידוע כ-MBP או myelin basic protein המהווה חלק משכבת המיאלין. שכבה זו שהיא חלבונית-שומנית בהרכבה, עוטפת באופן קונצנטרי (שכבות המתרבצות אחת על שכנתה כגִלְדֵי בצל) ומבודדת את האקסוֹנים-אותן שלוחות ארוכות של תאי עצב בגופנו. כיון שכך, עלולה מערכת החיסון האנושית המזהה את חלבוני הנגיף ומנסה להקשר אליהם כדי להשמיד פתוגן זר זה, לזהות ב"טעות" ולהיקשר אף לאותם חלבונים שהם חלק משכבת המיאלין שהם בעלי זהות חלקית עם חלבוני הנגיף, וכך יינזקו חלבוני המיאלין וייפגע המיאלין בשלמותו.

כיון שהתקשורת בין תאי העצב (נוירונים) נעשית על ידי מעבר איתותים (pulse) חשמליים לאורך האקסונים, אין ספק שהבידוד החשמלי של שלוחות אלה חייב להיות מושלם, שאם לא כן, יתחולל שיבוש בעצבוב של תאי השריר הנשלטים על ידי תאי עצב. שיבוש אחרון זה, יגרום כצפוי לפגיעה מוטורית, חולשת שרירים, עד כדי אי תפקודם המוחלט. אנו דנים אם כך במחלה המאופיינת על ידי פגיעה והרס של המיאלין במערכת העצבים המרכזית תופעה המוכרת כדֶה-מיֶאלינציה.

אם כן, טרשת נפוצה היא למעשה מחלה אוֹטוֹ-אימוּנית כרונית, בה מערכת החיסון של הגוף פועלת כנגד מרכיביו שלו, כאשר תאים לימפוציטים מחוללי-דלקת (inflammatory) הידועים כתאי "T-helper" או גם Th1, מסתננים למערכת העצבים המרכזית ומתקיפים את שכבת המיאלין. כך נגרמים כל אותם תסמינים נוירולוגיים כגון קֵהוּת (numbness), מוגבלוּת בתנועה והפעלת שרירים, ראיה משובשת, איבוד שליטה על הסוגרים, עד כדי שיתוק לדרגותיו. אותו הרס של רקמת מיאלין, מוצא ביטוי ב"הצטלקות" (scarring) ברקמת מערכת העצבים המרכזית כגון במוח, בו ניתן לגלות בעזרת הדמיית תהודה מגנטית (MRI) את אותם אזורים דהויים (plaques) המבטאים הרס מיאלין. בכ-80% מהחולים, תסמיני MS מתחילים במהלך של התקפים (relapses) והפוגות (remissions), במעבר משלב של החמרת תסמינים להתייצבות ורגיעה במה שנראה כשיפור, באופן ספוטאני או בתגובה לקורטיקוסטרואידים כדוגמת פרדניזון הניתן בצורת גלולות או מתילפרדניזולון הניתן בעירוי לווריד. רוב הלוקים המחלה זו מפתחים חסכים נוירולוגיים מחמירים ובלתי-הפיכים לעתים לאורך 10 עד 30 שנה. במיעוטם של החולים הלוקים ב-MS ראשוני-פרוגרסיבי ההחמרה בתסמינים רצופה, ללא הפוגות ומהלכה קצר בהרבה. חלק נכבד מאלה הלוקים ב-MS עם פרקי החמרה-הפוגה לסרוגין, עלולים לפתח מחלה שניונית-פרוגרסיבית, ואז לשקוע לשלב של דעיכה מתמשכת במצבם. באופן מסורתי נהגו לטפל במחלה זו בקורטיקוסטרואידים בתקופת ההחמרה בתסמינים על מנת לקצרה ככל האפשר. בשנות ה-90 חולי MS ורופאיהם נקטו למעשה בשני סוגי טיפולים להפחתת קצב ההתקפים (relapses), ביתא-אינטרפרון ו-Copaxone. מבין סוגי האינטרפרון היו בשימוש בעיקר interferon β-1a של חברת Serono תחת שם המותג Rebif, וכן Avonex של חברת Biogen Idec. חברת Schering שיווקה את Betaseron (הנמכר באירופה כ-betaferon) שהוא למעשה interferon β-1b. לעומתם הציגה חברת טבע הישראלית את תרופת הדגל שלה, glatiramer acetate או Copaxone שהוא למעשה פפטיד קו-פולימרי שפותח בשעתו במכון ויצמן שהרכב החומצות האמיניות בו דומה לרצף חומצות אלה בחלבון הבסיסי של המיאלין-MBP, והרעיון בבסיס הקופקסון הוא לשבש את התגובה החיסונית העצמית של הגוף כנגד אותו חלבון מיאליני על ידי הזרקה לגוף של "פפטיד הסחה" (decoy peptide), דהינו פפטיד שיגרום למערכת החיסון לנטרל אותו, ו"יסיח דעתה" מפפטיד דומה המצוי במיאלין, ובכך לכאורה יחליש את התגובה החיסונית ההרסנית כנגד המיאלין, ומערכת העצבים. שתי חלופות אלה, ביתא אינטרפרון וקופקסון, הם למעשה בעלי השפעות אִיפנוּן של התגובה החיסונית (immuno-modulation) אם כי מנגנון פעולתם המדויק אינו ידוע, לא ברורה לחלוטין השפעתן לטווח ארוך, ומחירם מרקיע שחקים. אך דרישות השוק הן כה נואשות לתרופה שתשפר את מצב המטופל, עד כי במקובץ ארבעה מותגים אלה נמכרו בשנת 2004 בסכום כולל של 4 מיליארדי דולרים. מעניין לציין, שתרופה חמישית שאושרה לטיפול ב-MS בשנת 2000 היא mitoxantrone המשווקת על ידי Serono בשם המותג Novantrone, הפועלת על ידי שהיא חודרת לתוך חומצת הגרעין DNA, משבשת את יכולתו לשכפל את עצמו, מונעת את חלוקת התא, ומדכאת את שגשוג תאי T ו-B של מערכת החיסון, ומונעת בכך ייצורם והפרשתם של ציטוקינים מחוללי תגובה דלקתית. אך Novantrone, ששימשה אגב במקור לטיפול בסרטן, ואף למניעת דחיית כליות מושתלות, מיועדת רק לחולי MS בשלבים מתקדמים של מחלתם, ואף באלה היא בשימוש מוגבל בשל השפעתה הרעלנית על הלב. אך למרות הצלחתם המסחרית המרשימה, שבאה לביטוי במכירות הנמצאות בקו עליה מתמיד, אף לא אחת מתרופות אלה נחשבת כאידיאלית בכך שהשפעתן על קצב התקדמות המחלה מוגבלת, הן כרוכות בהזרקות תכופות, ויעילותן דועכת לאורך זמן. נכון להיום, הערכות מצביעות על כ-100 אלף חולי MS בעולם, שאינם מטופלים כלל טיפול תרופתי בגלל המגבלות שהוזכרו.

החל מסוף שנות ה-90 התווסף ממד חדש בהערכת התהליכים הפתולוגיים ב-MS, ומתגבר העניין במנגנוני הניוון העצבי (neurodegeneration) במחלה זו. מסתבר שהנזק באבדן מעטפת המיאלין שתמיד נראה כיעד מרכזי של הגורם הפתוגני אינו יחיד, ואליה מתווספת הפגיעה המיידית באקסונים-שלוחות תאי העצב, ובתאים העצב עצמם, שהרי המיאלין מפריש חומרים טרופיים החיוניים לתאי העצב. לכן החל מאמץ מחקרי לתקוף את הטרשת הנפוצה דווקא על ידי הגנה על תאי העצב תוך עידוד וזירוז של תהליכים של re-myelination או יצירה מחודשת של מיאלין באותם מקומות בהם הוא נהרס. מאמץ בכיוון זה נמצא בראשיתו, וחברת Serono בג`נבה מפתחת כעת גישה של טיפול בגליקופרוטאין osteopontin המווסת יצירת מיאלין.

בדומה, חברת Acorda Therapeutics הניו-יורקית מטפחת כעת נוגדן האמור לעודד יצירת מיאלין בתאי מייצרי המיאלין הידועים כתאים אוֹליגוֹ-דֶנְדרוֹציטים (oligodendrocytes). נוגדן ריקומביננטי זה הנוצר בטכנולוגיה של הנדסה גנטית, כינויו rHIgM22 מעורר סקרנות רבה לגבי הצלחתו בניסויים הקליניים, אם כי מפתחיו במחלקה האימונולוגית של מכון Mayo רב-המוניטין במינסוטה הדגימו את יכולתו להשרות יצירת מיאלין בתאים אוליגו-דנדרוציטיים. אותה חברת Acorda נמצאת כעת בשלב הערכה שני (phase II) של תרופה האמורה להילקח באופן פומי ושמה Fampridine, ומתחת לשם זה מסתתר החומר 4-aminopyridine שהוא למעשה פועל כחוסם של תעלות אשלגן. הצפייה מחומר זה היא שהוא ישפר את האיתות העצבי בתאי העצב שנפגעו כתוצאה מהרס המיאלין.
מסתבר שכאשר שכבת המיאלין נהרסת, נחשפות תעלות אשלגן רגישות ביותר הממוקמות בממברנה של התא העצבי, ומתרחש עיכוב או דעיכה (damping) של העברת האיתות החשמלי (conductance). הסברה היא שבחסימת תעלות האשלגן, תופעת ה-damping תחלש, והעברת האיתות העצבי תתחזק. נמשיך ונדון טרשת נפוצה במאמר ההמשך.

המאבק בטרשת נפוצה (MS) מוליד תרופה חדשה ומרתקת: Natalizumab (חלק ב`)

אך חיי תרופה זו מגיעים בחטף לסיום דרמטי !!!
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לאחר שהתוודענו לשיטות הטיפול התרופתי הקיימות, ואף לחלק מהגישות של הטיפול העתידי ב-MS, אנו מגיעים אל מקורותיה התיאורטיים של התרופה שאך זה אושרה לטיפול בחולי טרשת נפוצה, Natalizumab. וכדי להתחקות אחר הבסיס לפיתוח תרופה זו, עלינו לחזור כ-30 שנה לאחור, לאותם ניסויים בעכברים, בהם השרו מחלה ניסויית הידועה כ-EAE אוexperimental autoimmune encephalomyelitis. זו מחלה דלקתית של מערכת העצבים המרכזית, המשמשת זה מכבר דגם ניסויי לטרשת נפוצה, כיוון שבשתי המפגעים האלה יש יצירה של נגעים (lesions) במערכת העצבים המרכזית, בהם לויקוציטים חודרים אליה מן הדם ההיקפי דרך מחסום המוח-דם (brain-blood barrier), ונצמדים לשכבת האנדותל הדלקתית במוח.
נראה שאותם לויקוציטים המסתננים למוח, הם הנצמדים גם למיאלין, וגורמים בו לנזק האופייני, ולכן חיוני היה להתחקות אחר מנגנון היצמדותם של לויקוציטים אלה לתאי האנדותל בכלי הדם המוחיים בדגם EAE בעכברים. מסתבר שעל פני ממברנת הלויקוציטים נמצא קולטן (רצפטור) חלבוני הקרוי α4β1 integrin המורכב מתת-יחידות α ו-β, וקולטן זה נצמד אל החלבון התואם לו על פני האנדותל, חלבון הידוע כ-VCAM-1 או vascular cell adhesion molecule-1, ואשר בא לביטוי ברמות גבוהות בכלי הדם המוחיים דווקא בעת ההתלקחויות וההחמרות במהלך המחלה.

וכך בשנת 1992 הופיע מאמר חלוצי בכתב העת
Nature בו דווחה חברת הביוטק Athena Neurosciences מסן-פרנסיסקו על הצלחת ניסוי בחולדות, בו הזרקה של נוגדן כנגד α4 integrin מנעה את יצירת הצבר α4β1 integin וכך נמנעה היצמדותם של הלויקוציטים אל חלבון VCAM-1 האנדותליאלי, נחסמה הסתננות הלויקוציטים במוח, ונמנעה הופעת EAE באותן חולדות. כבר אז באותו מאמר משנת 1992 הובעה התקווה שנוגדן כזה שהוכיח יעילותו בחולדות עשוי להביא ליתרונות דומים בטיפול באנשים מאובחנים עם טרשת נפוצה.

Natalizumab נבחן בשני ניסויים קליניים כפולי-סמיות, כנגד בקרה של מטופלים באינבו (פלצבו), בחולי MS שחוו לפחות התקף (relapse) אחד במהלך השנה שקדמה לתחילת הניסוי ואשר מוגבלותם מדורגת בין הדרגות 0 ו-5 בסולם Kurtzke. מצבם של המשתתפים בניסוי הוערך אחת ל-12 שבועות או בעת התרחשות התקף, ובשני הניסויים הקליניים האמורים המשך הממוצע של השתתפות החולים בניסוי נמשך 13 חודשים. בניסוי הראשון השתתפו רק אלה שלא טופלו עם ביתא-אינטרפרון או עם קופקסון לפחות 6 חודשים לפני הכללתם בניסוי. הטיפול כלל עירוי תוך-ורידי של 300 מיליגרם Natalizumab או פלצבו אחת ל-4 שבועות למשך תקופה מרבית של 28 חודשים. התוצאות היו מרשימות: המטופלים בתרופה ירדו לקצב שנתי של 0.25 התקפים (או התקף אחת ל-4 שנים) כאשר במטופלים בפלצבו נמדד קצב התקפים שנתית של 0.74, דהינו הפחתה של 66% בשיעור ההתקפים.

הניסוי הקליני השני שהיה זהה מבחינת מינון Natalizumab ותדירות הטיפול, גייס חולים שלקו לפחות בהתקף אחד במהלך השנה שלפני תחילתו, בהיותם מטופלים בהזרקות תוך-שריריות אחת לשבוע של 30 מיקרוגרם של Avonex interferon β-1a. הקבוצה המטופלת ב-Natalizumab ירדה לקצב התקפים שנתי של 0.36 לעומת 0.78 בקבוצת הפלצבו, ירידה יחסית של 54%. אחת השאלות המרכזיות המלוות את ניתוח תוצאות הביניים של הניסויים הקליניים ב-Natalizumab מתייחסת לסיכויי תרופה זו להניב תוצאות חיוביות בטווח הזמן הרחוק. כמו לגבי הטיפולים שהיו מקובלים עד היום כגון תרופות ביתא אינטרפרון וקופקסון, ניכר היה שהשפעתם המיטיבה בהארכת משך ההפוגות (remissions) במהלך הכרוני של MS ניכרה בטווח הזמן הקצר יחסית של 6-18 חודשים מתחילת הטיפול, אך במרבית המקרים לא ניכרה הרפיה או הקלה במהלך המחלה והחמרתה בטווח של שנתיים ומעלה. אין ספק שגם לגבי Natalizumab הנמצאת כעת בשלב המתקדם של phase III בניסויים הקליניים, וסיכוייה רבים להיות מאושרת באופן סופי לטיפול קליני רבים, רבים סימני השאלה האם תימצא יעילה יותר בטווח הרחוק מהתרופות השולטות כיום בשוק.

כמו במחלות נוירולוגיות אחרות, טרשת נפוצה מהווה דוגמה נאותה למוּרכבוּת הרבה של נגעים במערכת העצבים המרכזית. אנו מתיימרים להבין מהי הפגיעה והנזק המרכזי במחלה זו, ואמנם הרס המייאלין והופעת אותם plaques אופייניים במבחן הדמיית תהודה מגנטית (MRI ) מהווים מדד מרכזי (hallmark) במחלה. האבחנה של מחלה זו לא מיידית, ולעתים אף התסמינים אינם אחידים בלוקים בה. תופעות מוקדמות שכיחות כגון נימול או עקצוץ, קהות חישה, תחושות עמומות בגפיים, או אף בפנים, חולשה בפעילות מוטורית, אין-אונות מינית בגברים צעירים יחסית, תחושות סחרחורת נשנות, קשיים בהליכה מאוזנת או אף רעד, עייפות או בעיות שליטה בסוגרים, כל אלה וברוב המקרים אך מיעוטם או רק אחד מאלה באים לביטוי במי שיאובחן בדיעבד כחולה בטרשת נפוצה. באחוז ניכר מחולי MS התסמינים המוקדמים מתבטאים רק בבעיות ראיה, מה שעלול להופיע כראייה כפולה (דיפלופיה), ראייה מטושטשת או עמומה (blurry vision), צמצום שדה בראייה או עיוורון חלקי, או אובדן הראייה המרכזית.
כל אלה מבטאים התרחשות דלקתית של עצב הראייה (optic neuritis), כאשר בהם ההרס של שכבת המייאלין העוטף את עצב הראייה היא הסיבה להתרחשויות המתוארות. לדאבונם של אלה עם התופעות המוקדמות של פגיעה בראייה, באחוז גבוה מהם תתגבר המחלה בהמשך לתופעות הסיסטמיות ולתופעות של פגיעה מוטורית ואחרת ברקמות אחרות. עוד טרם הכנסת בדיקות MRI לשימוש נרחב באיבחון איזורי הדה-מיילינציה בחומר הלבן במוח, הייתה מקובלת בדיקה המשקפת הופעת ריכוז גבוה יחסית של נוגדנים בנוזל השידרה, ובדיקה זו המקובלת מאוד גם כיום, ידועה כמבדק לגילוי פסים אוליגוקלונאליים של אימונוגלובולין G בנוזל השדרה (oligoclonal IgG bands in CSF).

מבחן חשוב זה שהחל כבר בסוף שנות ה-60 על ידי Link בשוודיה, הוא בעל סגוליות ( specificity) של כ-88% ומתבטא בהופעה של 2-3 פסים הנצבעים בברור לאחר הפרדה אלקטרופורטית של חלבוני נוזל השדרה. פסים אלה משקפים שבטים (clones) של נוגדנים מסוג IgG שזלפו כנראה לנוזל השדרה מתאים לימפוציטריים במוח המגיבים לתהליך הדלקת המאפיינת של התרחשות MS, ביצירה מוגברת של נוגדנים אלה. בנסיוננו המצטבר במעבדתנו מאז שנת 1990 בביצוע בדיקה זו, הוכחה יעילותה ובעיקר רגישותה באִבחון מוקדם של טרשת נפוצה לעתים אף בשלב בו עדיין לא נמצאו בשיטת MRI ה"פּלָקים" האופייניים.

התדמית המאוד מוחשית של טרשת נפוצה בדעת הקהל נראית לכאורה כזו השמורה מטבע הדברים למחלות הרבה יותר שכיחות. ואמנם, בישראל על פי הערכות שונות חיים כ-2,500 עד 4,000 לוקים במחלה זו, אם כי כאמור המספר עלול להיות גבוה יותר כיוון שבכל עת נתונה ישנם אנשים שהמחלה מקננת בהם בשלביה המאוד מוקדמים ועדיין לא אובחנה. אך למרות שמספרי חולים אלה צנועים בהרבה בהשוואה למחלות שפגיעתם באוכלוסייה רחבה פי כמה, טרשת נפוצה תופסת מקום נכבד בתודעה הציבורית. ייתכן שתדמית נרחבת זו נעוצה בגילם הצעיר של הלוקים בה, לעתים בשנות ה-20 לחייהם, כאשר הגיל הממוצע בשעת האבחון הוא 35 שנה, וזו כבר עילה למועקה הנכרכת סביב מחלה זו, כמחלתם של "אנשים צעירים יחסית". אך אולי יותר מכך ניזונה תדמיתה של טרשת נפוצה מתחושת ההשלמה של מחלה "חד סטרית", כרונית ככל שתהיה, שיכולה לעתים להתמשך על פני שלושה עשורים ומעלה, אך שיש בה השלמה בעל-כורחה עם עתיד שאין בו בשורות של ממש. חברות התרופות בעולם מקדישות מאמץ ניכר בפיתוח גישות תרפיה חדשות לטיפול ב-MS, ותקצר היריעה מלהציג את כולן, אלא אך לאזכר בקצרה רק את "אחיותיה" של Natalizumab מתחום הנוגדנים החד-שבטיים (monoclonal antibodies).

ראשון בסדרה זו של נוגדנים המשתתפים כעת בניסויים קליניים בחולי MS, הוא Alemtuzumab, הידוע גם כ-Campath 1H, שאף הוא נוגדן בן כלאיים שמורכב מאחוז גבוה של שלד נוגדן אנושי, המכוון כנגד האנטיגן CD52, הנמצא בממברנות של לויקוציטים, ומטרתו אם כך לנטרל תאים לבנים אלה שעלולים לגרום לתהליך המוחי הדלקתי. נוגדן אחר הנמצא כעת בשלב phase II של ניסויים קליניים בחולי MS, הוא Daclizumab, גם הוא נוגדן "מואנש" המכוון כנגד שרשרתα של הקולטן לציטוקין IL-2 הנמצא על פני לויקוציטים, ובכך מעכב את שפעול תאים אלה על ידי ציטוקין זה. תרופה זו אושרה במקור על ידי ה-FDA לטיפול במניעת דחייתן של כליות מושתלות אך כפי שקורה בהרבה מקרים אחרים, לעתים משתמשים בתרופה מסוימת לאו דווקא לטיפול שיועד לה במקור. גם נוגדן זה נמצא כעת בשלב ביניים phase II של בחינתו בחולי טרשת נפוצה, עם תוצאות ביניים המעודדות המשך בחינתו. לסיום נזכיר גם את הנוגדן Rituximab, נוגדן כלאיים של עכבר ואדם, שנקשר באופן סגולי לאנטיגן CD20, היושב על לימפוציטים מסוג B. בשנת 1997 היה Rituximab הנוגדן החד-שבטי הראשון שאושר על ידי ה-FDA לטיפול בחולי סרטן. בהמשך נכנס נוגדן זה לטיפול במחלות אוטואימוניות כגון בדלקת פרקים שיגרונתית (Rheumatoid arthritis) וכעת הוא נבחן בחולי טרשת נפוצה. נראה שמחלה זו, שבמרכז הדיון הפעם, מדגימה את העיקרון המוכר כל כך ברפואה שהוא כמעט מובן מאליו: ככל שהמחלה מסובכת יותר והבנתה קשה יותר, הטיפול התרופתי בה מורכב יותר, וסיכוי הצלחתו פחות ברורים.

סוף דבר: לאחר ששני חלקי מאמר זה שוגרו למערכת טבעלייף, החלו מופיעים המבזקים לפיהם בתחילת חודש מרס 2005, החליטו שתי החברות המייצרות של התרופה Tysabri להסירה על דעתם בחטף מעל המדפים, בלי שהדבר נכפה עליה על ידי ה-FDA, שכזכור אישר אותה לשימוש בנובמבר 2004. זהו מפנה דרמטי וחסר תקדים שתרופה שהושקעו בפיתוחה עשרות מיליוני דולרים ושנות פיתוח רבות, מוּסרת מרצון על ידי החברה המפתחת מן המדפים כשלושה חודשים מהופעתה. מתברר שבשני מטופלים בה למשך יותר משנתיים במסגרת הניסויים הקליניים להערכתה, במשולב עם אינטרפרון ביתא-1-אלפא (Avonex), התפתחה תחלואה קשה: אחד משניים אלה נפטר, והשני פיתח תסמינים של מחלה קשה של מערכת העצבים הידוע כ- progressive multifocal leukoencephalopathy או PML. היא מחלה נדירה וקטלנית, והיא מתבטאת בין השאר בהפרעות דיבור, חולשה או רדימוּת בפלג גוף אחד, והיא מתרחשת בדרך-כלל באנשים עם מערכת חיסון מוחלשת או פגועה.
החלטה חטופה זו של Biogen Idec מבוסטון ו-Elan מדבלין, יצרניות התרופה, עוררה תגובות רבות, בעיקר של פליאה: סיבת הפטירה של אחד משני המטופלים עלולה הייתה להיות מסיבות בלתי תלויות, ומחלת PML של השני עלולה להיות קשורה לטיפול המשולב עם אינטרפרון ביתא. לא ייפלא שמדובר כאן בהחלטה טקטית שיווקית, להסיר את התרופה מיד בתחילת הדרך, על מנת לשוב ולשווקה בהמשך לאחר מספר ברורים מתבקשים. אך בשולי הדברים שתי מחשבות שצצות:
א. הרגישות הרבה של חברות התרופות לתופעות לוואי של תרופות שהשקיעו בהם מאמץ מחקרי וכספי עצום, כדי לא להיקלע ל"מקרה Vioxx" חדש.
ב. ההדגמה החוזרת על עצמה של הקושי הבלתי-נתפס לייצר תרופה "אידיאלית" שיש בה רק יתרונות ללא כל סיכונים נלווים. תרופה כזו כנראה עדיין אינה בנמצא.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע