הליקובקטר פילורי – היבטים של עבר, הווה ועתיד של התנהלות עם החיידק הליקובקטר פילורי, חלק ד`

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי
שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת
תל-אביב.

לקריאת חלק ג' לחץ כאן      לקריאת חלק ב' לחץ כאן      לקריאת חלק א' לחץ כאן

מבחן האנטיגנים בצואה:
ניסיון לגלות בדגימת צואה אקראית אנטיגנים של החיידק הליקובקטר בעזרת
נוגדנים ספציפיים לחיידק זה, היא שיטה טובה לאבחון ראשוני לפני טיפול ואף אחריו.
במטה-אנליזה שהתפרסמה בשנת 2006 ב-American
Journal of Gastroenterology, נמצא שהשימוש בנוגדנים
חד-שבטיים לאנטיגן של החיידק הייתה עדיפה על שיטה בה השתמשו בנוגדנים רב-שבטיים.
הרגישות של נוגדן רב שבטי בשיטה זו היא של 94% לעומת 91% של הנוגדן הרב-שבטי,
והסגוליות של הראשון היא של 97% לעומת 93% של הנוגדן השני.
יצוין שהשיטה אינה מתבצעת לעתים תכופות למרות הרגישות והסגוליות הגבוהות שלה,
ולמרות היותה זולה ולא חודרנית. יש גם גרסה נוספת של זיהוי אנטיגנים של הליקובקטר
פילורי בצואת הנבדק, על ידי שיטה אנזימטית המשלבת immunoassay.

שיטת PCR:

זו אמנם שיטה רגישה וספציפית ביותר, אך משמשת עדיין בעיקר בהקשר מחקרי, ולא עברה
סטנדרטיזציה למטרות שגרה של מעבדה קלינית.
שיטת ELISA סרולוגית אינה מומלצת
לזיהוי של הדבקה פעילה, שכו היא אינה מסוגלת להבדיל בין מחלה פעילה לבין חשיפה
לחיידק בעבר. נוגדנים להליקובקטר פילורי נותרים מוגברים למשך תקופה ממושכת, אפילו
לאחר טיפול, מה שעלול להגביר תוצאות false-positive בשיטה הסרולוגית.
בדיקה זו פחות מדויקת יחסית לבדיקות אחרות (רק 87% רגישות, ו-81% ספציפיות). היבט
חיובי של השיטה הסרולוגית מעבר להיותה זולה וזמינה, היא הנתון שזו הבדיקה היחידה
של הליקובקטר פילורי שאינה מושפעת על ידי הטיפול ב-PPI, טיפול אנטיביוטי, או על
ידי נוכחות של דם בקיבה.

ביצוע תרבית תאי קיבה לגילוי החיידק או האנטיגנים שלו:
שיטה מאוד ספציפית, אך עם רגישות נמוכה. שיטה יקרה יחסית ולרוב אינה
זמינה במעבדות קליניות.
גישות של בחינה חודרנית תלויות באנדוסקופיה עילית וכוללות את rapid urease test הידוע גם כ-biopsy urease test וכן כ-CLO או Campylobacter-like organism test,
שהוא מבדק אבחוני מהיר שניתן אף לביצוע במשרדו של הרופא (point of care), לאבחון של הליקובקטר
פילורי.
הבסיס של בדיקה זו המשמשת כבדיקת קו-ראשון טובה בהיותה מהירה, מדויקת ולא יקרה,
היא היכולת של האנזים urease
המופרש מהליקובקטר פילורי, לקטלז את הריאקציה בה הופך שתנן (urea) לאמוניה ול-CO2, ועל ידי כך להעלות את ה-pH ולשנות את הצבע של
אינדיקטור של ה-pH
(על פי Cohen
ו-Laine ב-Ailment Pharmacological Therapy
משנת 1997).
מבחן זה מתבצע במהלך גסטרוסקופיה, כאשר ביופסיה נלקחת מרירית האנטרוּם של הקיבה,
והיא מוכנסת למדיום המכיל urea ואינדקטור דוגמת phenol red. העלייה ב-pH משנה את הצבע של המדיום מצהוב (שלילי) לאדום (חיובי).

הספציפיות והרגישות של מבחן זה גבוהות בהשוואה לבדיקה ההיסטו-פתולוגית ולבדיקת urea breath test עליה הרחבנו בפרק הקודם
של סדרת המאמרים על הליקובקטר פילורי. הספציפיות של בדיקת rapid urease test היא מעל 95%, אך הרגישות
נעה בין 75-98%.
מגבלות השיטה הן בכך לא ניתן לבצעה במטופלים שלאחרונה טופלו במעכבי משאבת המימן (PPIs), אם כי יש הגורסים
שבמטופלים עם PPIs
החיידק הליקובקטר פילורי נוטה לנוע לקדמת הקיבה (fundus) יש אמנם לדגום את
הביופסיה מהפונדוס ומגוף הקיבה.
מגבלה נוספת היא שהבדיקה פחות מדויקת באלה עם דימום פעיל במערכת העיכול (Laine וחב' ב-Gastrointestinal Endoscopy
משנת 2005).

על כל פנים, הדעה הרווחת היא שבאלה הנוטלים PPIs או
אנטיביוטיקה, יש להעדיף ההערכה ההיסטו-פתולוגית של הביופסיה היא בחירה טובה יותר,
למרות ש-PPIs
וגם טיפול אנטיביוטי יכולים להפחית את צפיפות הליקובקטר פילורי.
באופן מסורתי הקביעה ההיסטולוגית היא הקריטריון הסטנדרטי לאבחון הדבקה עם הליקובקטר
פילורי.
יתרון אחד של הבדיקה ההיסטולוגית על השיטות האחרות, היא בכך שהיא מאפשרת בחינה של
תרחיש דלקת, מטפלזיה, דיספלזיה ונגע סרטני ממאיר.
מטפלזיה מתייחסת לשינוי הפיך ברקמה הנגרם כאשר סוג תא בוגר אחד מוחלף על ידי סוג תא בוגר אחר. שחלוף זה נגרם פעמים רבות עקב
חשיפה לגירוי מתמיד כתוצאה מדלקת או חשיפה לחומרים כימיים. המטפלזיה מאפשרת
לגוף להחליף את הרקמה הנחשפת לתנאים הקשים-בתאים עמידים יותר.
בניגוד לדיספלזיה מטפלזיה אינה
נחשבת כשלב קדם סרטני כיוון שלא
מעורבים בה מוטציות, בנוסף בניגוד
לדיסלפסיה במטפלזיה תאים בוגרים מסוג אחד לא מתמיינים לתאים מסוג שונה, אלא תאי פרקורסור (תאי גזע) מתמיינים לתאים
מסוג שונה. צביעה אימונית יכולה לשמש לזיהוי החיידק, אך גם צביעות שגרתיות כמו hematoxylin ו-eosin, צביעת גימזה, צביעת Warhtin-Starry Silver, וצביעת אקרידין-אורנג' מסייעות
בכך.
שיטות גידול החיידק בתרבית, מתבצעות רק באופן נדיר במקרה של הליקובקטר פילורי
כיוון שזמן ההדגרה בתרבית עלולה להימשך שבועיים, אך לשיטת גידול החיידק בתרבית יש
גם יתרונות בנסיבות מסוימות, כמו במקרים בהם המטופל אינו מגיב לתרפיה, כדי לזהות
אפשרות של עמידות לאנטיביוטיקה על מנת לבחור בטיפול חלופי.

למטה מתוארות דוגמאות של 3 ערכות מסחריות פופולאריות לבדיקת rapid urease test, הזמינות בארה"ב,
הכוללות את CLO test,
ו-2 מבחנים של הדור השני, אחד מהם העושה שימוש בג'ל עם pH מבוקר, והאחר העושה שימוש
בממברנה רוויה ב-urea.

בכל זוג, האחד משמש כביקורת והשני הוא לאחר השינוי בצבע. 

הגילוי של זוג הרופאים האוסטרליים Marshall  ו-Warren משנת 1982 של הליקובקטר פילורי כחיידק הסלילני הגורם לכיבי קיבה
ותוספתן, גילוי שזיכה את שניהם בפרס נובל לרפואה לשנת 2005, יכול להימנות על אותן
תגליות פורצות דרך ברפואה, בהן תצפית מדויקת, זיהוי של פתוגן, והתעקשות על משמעותו
מעבר לדוגמות קיימות באותה תקופה, קוצרת את פירותיה.
במידה מסוימת ניתן להשוות את תגליתם של שני החוקרים מ-Perth לזו של אלכסנדר פלמינג
מתחילת שנות ה-20 של המאה שעברה, שבאופן לגמרי אקראי צפה את ההמסה בתרבית של
חיידקים על ידי נבגים של השמר אקטינומיצס, והתגלית הקולוסאלית של האנטיביוטיקה לה
גרמה תצפית זו. ואולי דוגמה נוספת היא זו של ראלף שטיינמן שזכה בפרס נובל ברפואה
ופיזיולוגיה לשנת 2011 על שגילה בכוחות עצמו את התאים הדנדריטים, שמסייעים בשלב
הבא בתגובה של מערכת החיסון, כאשר המיקרו אורגניזמים מנוקים מהגוף.
אף שטיינמן התעקש על משמעותם של תאים אלה במערכת החיסון, זאת למרות שלמעלה מ-15
שנים לאחר תגליתו, היא לא זכתה לכל תמיכה מצד הממסד של חשובי האימונולוגים, עד
בסוף שנות ה-80 נוכחו האחרונים בעיוורונם.

אכן, כאשר אנו קוראים כיום את מאמרם הצנוע של Marshall ו-Rubin ב-Lancet משנת 1984 בו הם מדווחים
לראשונה על תצפיתם, אנו נוכחים להכיר בגדולה שבממצאם. הם מתארים בתקציר המאמר את
הביופסיות שביצעו ברירית אנטרוּם הקיבה של 100 ממטופליהם במהלך גסטרוסקופיה. ב-58
מתוך 100 הנבדקים, הם גילו במיקרוסקופ מתגים מעוקלים (curved) או סלילנים spiral)), שנמצאו בצביעה  גראם-שליליים, נושאי שוטונים (פלגלות), שתכונתם
הייחודית היא בהיותם מיקרו-אארופיליים, דהיינו הזדקקו לכמות מינימאלית של חשיפה
לחמצן.
חיידקים ייחודיים אלה הופיעו כמעט בכל הנבדקים שסבלו מגסטריטיס פעילה וכרונית,
מאלה עם כיבי תריסריון וקיבה, ו"יתכן מאוד שהם גורם חשוב באטיולוגיה של
מפגעים אלה".

מרשל ו-וורן מזכירים בראשית המאמר שחיידקים סלילנים כבר נצפו בעבר
בקיבה, תוארו ונשכחו במהלך 45 השנים שקדמו לתצפיתם שלהם.
בשנת 1938, פרסם Doenges
ב-Proceedings of the Society of Experimental Biology
& Medicine על ספּירוֹכֶטות שגילה
בבלוטות הקיבה של קופי רֶזוּס וכן באדם ללא היסטוריה של תחלואת הקיבה.
מאמר זה החמיץ את המשמעות הקלינית של הממצא, אך שנתיים אחריו, פרסמו Freedburg ו-Barron ב-American Journal of Digestive Diseases
על ממצאם לפיו ספירוכטות מופיעות ב-37% מדגימות של גסטרוקטומיה, אך Palmer פרסם בשנת
1954 ב-Gastroenterology על כישלונו לאשש ממצאים אלה בחומר שהוא מיצה ממיץ קיבה.

 בשנת 1975 פרסמו Steer
ו-Colin-Jones
ב-Gut ממצא חשוב תוך שימוש
בטכניקת fiberoptic biopsy שאפשרה ביופסיה של האנטרוּם הקיבתי, לפיו מתגים גראם-שליליים נתגלו
ב-80% מהנבדקים עם כיב קיבה. אך 2 חוקרים אלה זיהו בטעות את המתגים הללו כ-Pseudomonas ושיערו בטעות שמדובר
בזיהום לא רלוונטי, ושוב נשכחו הספירוכטות לתקופת מה.
ואז התפרסם המאמר החלוצי של מרשל ו-וורן בשנת 1983 ב-Lancet בו הם תיארו את נוכחות
הספירוכטות ברירית של האנטרום הקיבתי במצבי דלקת.
ממצא מכונן זה הביא את 2 החוקרים האוסטרלים לניסוי פיילוט ב-20 מטופלים עם
גסטריטיס, והספירוכטות התגלו בלמעלה ממחצית המקרים, מה עוד שמספר החיידקים הללו
היה במתאם טוב עם חומרת המפגע.

בשנות ה-80 ולאחר פרסום מאמרם שלMarshall  ו-Warren, התובנה ארוכת השנים הייתה של הרפואה של אז, שעקה (stress), עודף עצבנות וגורמי
אורח-חיים פסיכולוגיים בעיקרם היו הגורמים העיקריים לכיבים פפטיים.

שני הרופאים האוסטרלים שללו את הדוגמה הקיימת , כיוון שמחקרי ההמשך
שלהם גילו שהחיידק הליקובקטר פילורי גרם למעלה מ-90% מכיבי התריסריון, ובערך 80%
ממקרי כיב הקיבה.
הקהילייה הרפואית-אולי כצפוי-התייחסה למסקנת השניים בחשדנות ובביקורתיות רבה, ולכן
זמן רב חלף עד לקבלת ההכשר שאכן מדובר בתגלית של ממש.
בשנת 1985 ביצעMarshall  צעד חריג בכך ששתה תמיסה מרוכזת
של חיידקי הליקובקטר פילורי כדי להוכיח את הקשר בין החיידק להופעת הכיבים האמורים.
במאמר שפרסם Marshall
ב-Medical Journal of Australia בשנת 1985 תחת הכותרת "ניסיון ליישם את הפוסטולטים של Koch לגבי קמפילובקטר
פילורי" תאר מרשל את הגסטריטיס שלקה בו עקב שתיית תמיסת החיידק, תוך שבועיים
מהפעולה החריגה.
נזכירכם, שרוברט קוך, הבקטריולוג המיתולוגי של סוף המאה ה-19, קבע 4 עקרונות או
"פּוֹסטוּלָטים" שאחד מהם קובע שכדי להוכיח שפתוגן מסוים גורם לתחלואה
מסוימת יש להזריקו לבעל חיים בריא, ולצפות כעבור זמן בהופעת אותה תחלואה, כדי
להוכיח סופית שאכן הפתוגן האמור הוא גורם המחלה.

האקט הבלתי מצוי של מרשל, תוך הדגמה של מחויבות למחקרו והקרבה עילאית,
גרם לתהודה עצומה בעולם הרפואה. חלפו עוד 4-5 שנים עד שההכרה בממצאם הגיעה והליקובקטר
פילורי הוא כיום אחד הפתוגנים הנלמדים ביותר. עם למעלה מ-37,000 מאמרים שפורסמו
עליו עד כה.
היום קיים אפילו כתב עת רפואי הנושא את השם Helicobacter. הנה כי זהו עמל ושכרו
בצידו, וכך למדנו על עוד תחלואה שמכה בנו ואת הגורם לה.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.