הליקובקטר פילורי – היבטים של עבר, הווה ועתיד של התנהלות עם החיידק הליקובקטר פילורי, חלק ג`

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא,
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פאקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק ב' לחץ כאן        לקריאת חלק א' לחץ כאן

אין ספק שהופעתו זה-מקרוב של הליקובקטר
פילורי על במת הרפואה הגאסטרו-אנטרולוגית היא חיזיון רב-עוצמה מהבחינה האבחונית
והטיפולית.
לפי הערכות שונות, כ-55% מכלל חולי סרטן הקיבה בעולם נובעים מהדבקה בהליקובקטר
פילורי, ובמצטבר מתווספים בעולם מדי שנה 5 מיליוני חולים חדשים של סרטן קיבה וכיב
התריסריון על רקע הליקובקטר פילורי.
מחקר רב-היקף על הביולוגיה היוצאת דופן של חיידק סמוי זה, שנחשף במפתיע, תסייע
בעתיד במאמץ לביעורו.

הליקובקטר פילורי הוא אחד החיידקים הפתוגנים הנפוצים ביותר הפוגעים בלמעלה ממחצית
אוכלוסיית העולם (Mitchel ב-Current Topics in Microbial Immunology משנת 1999).
בתחילה שויך החיידק לזן Campylobacter, אך בשנת 1989 הוא קוטלג
כחבר בזן Helicobacter. למרות הנפיצות המאוד
רחבה שלו ביטויים קליניים בפונדקאי הנושא אותו מופיעים רק במיעוט של המקרים.
הדבקה בהליקובקטר פילורי מהווה סיכון של 10-20% לכיבי קיבה ותריסריון, בעיקר כאשר
נשללת האפשרות שכיבים אלה הם תופעות לוואי של צריכה ממושכת של אספירין או תרופות
אחרות ממשפחת נוגדי הדלקת הלא-סטרואידליים (Kusters וחב' ב-Clinical Microbiology Review משנת 2006).
באנשים המודבקים עם הליקובקטר פילורי יש סיכון של 10-20% לפתח במהלך חייהם כיב
פפטי, ו-1-2% סיכון לסרטן הקיבה.
באופן ספציפי, אלה המודבקים עם הליקובקטר פילורי מהזן הנושא את הגן CagA (cytotoxic associated gene A) נמצאים בסיכון גבוה יותר
למחלת כיב פפטי ולסרטן הקיבה כיוון שהתהליך הדלקתי חמור יותר.
כ-5-70% מזני הליקובקטר פילורי בארצות המערב נושאים גן זה. זיהוי של החיידק
בנסיבות קליניות חיוני ביותר, כיוון שטיפול הולם עשוי להפחית את התחלואה באופן
ניכר: לדוגמה, השמדת החיידק במטופלים המאובחנים עם MALT בקיבה או mucosa associated lymphoid tissue, עשויה להביא לנסיגה של
60-80% בלימפומה של הקיבה.

אפידמיולוגיה:
בארצות מתפתחות ההדבקה מתרחשת בדרך כלל
בילדים כאשר ההדבקה נמשכת לשנות הבחרות והבגרות; בארצות המפותחות לעומת זאת,
ההדבקה נדירה בקרב ילדים והיא מופיעה באופן בולט יותר בשנות הבגרות.
חשיפה בגיל מוקדם להליקובקטר פילורי גורמת למספר שינויים קליניים המתפתחים מ-atrophic gastritis ל-כיבי קיבה ולקרצינומה (Brown ב-Epidemilogy Review משנת 2000). הדבקה בגיל מאוחר יותר באה לרוב
לביטוי עם מפגעי התריסריון.
דרך ההדבקה השכיחה ביותר היא צואתית-פומית, אך בחשיפה פומית-פומית השכיחות של
ההדבקה גדלה בדרך-כלל עם הגיל, והיא שכיחה יותר בקרב שחורים והיספאנים מאשר בקרב
לבנים (Webb וחב' ב-British Medical Journal משנת 1994, ו-Everhart וחב' ב-Journal of Infectious Diseases משנת 2000).

נוכחות נוגדנים להליקובקטר פילורי היא בערך
ב-30% בפרטים הצעירים מגיל 30 שנה, וב-63% במבוגרים בגיל שבין 55-65 שנה. בנוסף,
השכיחות של הליקובקטר פילורי משתנה עם הקבוצות האתניות השונות, כאשר בלבנים
בארה"ב היא פוגעת ב-26% בממוצע, בשחורים-ב-53% ובמקסיקנים-אמריקאים ב-62%.
גורמי הסיכון להעברת החיידק בהדבקה קשורים באופן מובהק לתנאי המגורים, לצפיפות
המתגוררים בהם, באופן המאפשר מגע הדוק יותר בין מספר גדול של מתגוררים בחדר, או
אפילו לכאלה החולקים את מיטותיהם עם עוד בני-משפחה. המעמד הסוציו-אקונומי הוא
לפיכך גורם מכריע ברמת ההידבקות בחיידק זה שהפרשתו ניכרת בצואה, כאשר רמת גהות
נמוכה יותר מסבירה את ההבדלים האתניים בהידבקות ובתחלואה הנלווית בקבוצות
האוכלוסייה השונות בארה"ב, וללא ספק בעולם כולו.
כמו כן שיעור ההדבקה בהליקובקטר פילורי גבוה משמעותית יותר באלה שהיגרו ממדינות או
אזורים גאוגרפיים בעולם עם שיעור היבדקות גבוה יחסית.

הדו"ח העדכני והמפורט ביותר של World Gastroenterology Organization  המתייחס לשכיחות ההדבקה בהליקובקטר פילורי
בעולם, התפרסם בספטמבר 2011 ב-Journal of Gastrointestinal Liver Diseases ממנו ניתן להשתכנע שככל שהמדינה ענייה יותר
עם דרגת גהות נמוכה יותר כן ירבו מקרי ההידבקות בהליקובקטר פילורי: אם להשתמש
בקריטריון זה, נראה שהולנד היא המדינה ההיגיינית ביותר בעולם עם 1.2% בלבד של
נושאי החיידק בקרב ילדים בגיל 2-4 שנים כאשר קנדה נמצאת במקום השני עם 7.1% ילדים
מודבקים בגיל 5-18 שנה.
באופן לגמרי צפוי מדינות אירופיות ברמת הכנסה גבוהה כמו שוויץ ושוודיה עם 11.9%
ו-11.0% נגיעוּת בקרב בני 18 שנים ומעלה מה שמשקף נגיעוּת נמוכה ביותר. ואם נרחיק
לאסיה, מעניין שהונג-קונג שנוהגת בהרבה מובנים כעיר אירופית, נהנית משיעור נמוך של
13.1% נגיעות בקרב בני 6-19 שנה, אך לעומתה בבנגלדש למעלה מ-90% מהמבוגרים בחבל
ארץ זה נגועים בהליקובקטר פילורי.
אם ננדוד לאפריקה, אתיופיה "מככבת" בראש הרשימה ונמצא למעלה מ-95% נגיעוּת
בקרב המבוגרים שם, כאשר 80% מבין ילדים בני 6 שנים במדינה זו נגועים בחיידק. (נראה
אם כן שאתיופיה היא המדינה הנגועה ביותר בעולם בהליקובקטר פילורי, והשאלה שראוי להציג
פה ממש על קצה האצבעות היא האם משרד הבריאות בישראל מודע לנתון זה ובוחן את הנגיעוּת
בקרב אתיופים שעלו כבר לישראל וכאלה הממשיכים להגיע משם בעצם הימים האלה). 

הפתוגנזה של הליקובקטר פילורי:
חיידק גראם-שלילי זה הוא בעל מבנה סלילוני,
והוא מיקרו-אארוֹפילי דהיינו שהוא מיקרואורגניזם הזקוק לכמות חמצן נמוכה מזו המצויה
באוויר כדי להתקיים (מסתפק ב-1-2% חמצן בהשוואה ל- 20% חמצן באוויר).
רוב המיקרואורגניזמים המיקרו-אארופילים הם גם קפנופילים (capnophiles), דהיינו דורשים סביבה בריכוז גבוה יותר של CO2 כ-10% דו- תחמוצת הפחמן במקרה של הליקובקטר
פילורי). החיידק מכילים שוטונים, ויש לו פעילויות אנזימטיות של urease, catalase ו-oxidase. כל התכונות הללו חיוניות להישרדותו של הליקובקטר
פילורי בסביבה עוינת בה בולטת חומציות הקיבה.
באופן ספציפי, האנזים urease מסייע להמיר urea לאמוניה, כאשר האחרון פועל לנטרל את חומצת
הקיבה כדי לתמוך בסינתזת החלבונים על ידי החיידק (Weeks וחב' ב-Science
משנת 2000).
הגן urel מקודד לחלבון proton-gated urea channel  הממוקם בממברנה הפנימית של דופן הליקובקטר
פילורי, ומאפשר לו להתקיים על ידי מעבר מהיר של urea
אל תוך החיידק. תעלה זו נחסמת ב-pH7.0
ונפתחת לרווחה ב-pH5.0,
וכך פעילות urease שומרת על pH6.1 של הפריפלזמה של החיידק ( Strugatsky וחב' ב-Nature משנת 2012). האנזים urease תופס למעשה כ-10% מכלל תכולת החלבון של הליקובקטר
פילורי (Bauerfeind חב' ב-Gut  משנת
1997).

הדבקה בהליקובקטר פילורי מגרה שחרור ניכר
של תאים פגוציטים המנסים להרוג את החיידק הפולש, על הפרשה של מטבוליטים של חמצן (Ramarao וחב' ב-Molecular Microbiology משנת 2000), אך פעילות
האנזים catalase של החיידק מנטרלת את העקה
החמצונית ומאפשר לו להתקיים גם במתקפה פגוציטארית זו.
לעומת זאת, התגובה הדלקתית לחדירת הליקובקטר פילורי גורמת נזק לאפיתל הקיבה
ומאפשרת לחיידק לשגשג.
בנוסף, גם התנועתיות של השוטונים מסייעת ליצירת מושבות של הליקובקטר פילורי ברירית
הקיבה. זאת ועוד, התיישבות הליקובקטר פילורי בגוף הקיבה (corpus) כרוכה בהפחתת הפרשת חומצת הקיבה, מה שגורם
להיפו-כלורידיה כתוצאה מהנזק שגורם החיידק לתאים הפּריאטליים המפרישים חומצת קיבה.
בה בשעה, ההדבקה עם החיידק של החלק התחתון של הקיבה (antrum) הסמוך ליציאת תכולתה לתריסריון, גורם להתכייבות
של התריסריון ובא כמו לביטוי על ידי יצירה מוגברת של ההורמון gastrin.

אבחון של הדבקה בהליקובקטר פילורי:
בגלל הקשר ההדוק בין הליקובקטר פילורי
למחלת כיב פפטי וללימפומה מסוג MALT,
מומלץ לבצע בירור להדבקה עם החיידק באלה עם רקע של תחלואות אלו (Chey ו-Wong
ב-American Journal of
Gastroenterology
משנת 2007).
בנוסף, בחינת אפשרות הדבקה בהליקובקטר פילורי מומלצת כאשר השכיחות של דיספפסיה
בסביבת המגורים הקרובה עולה על 10% (על פי Talley ו-Vakil
ב-American Journal of
Gastroenterology
משנת 2005). דיספפסיה ( Dyspepsia ) היא תחושה של כאב או אי
נוחות בבטן העליונה; לעתים קרובות היא חוזרת ונשנית. היא יכולה להיות מתוארת כקשיי
עיכול, גזים, תחושת שובע מוקדמת, תחושה מכרסמת, שורפת או תחושת מלאוּת שלאחר הארוחה.

סימנים מחשידים נוספים הם איבוד משקל, אנמיה, דימום מדרכי המעי ודיספגיה (הפרעה
בבליעה), וסיפור משפחתי של ממאירות. 
במטופלים בגיל 60 שנה ומעלה או אלה עם סימנים מאיימים (alarm) כאלה שתוארו, בדיקת EGD או esophagogasrtoduodenoscopy
היא הצעד האבחוני הראשון המתבקש ביותר.
השם המוכר יותר של הבדיקה הוא  גַּסְטְרוֹסְקוֹפִּיָּה,
המתבצעת באמצעות צינור גמיש ודק אשר מוכנס דרך הפה שנקרא גסטרוסקופ.
בקצה הגסטרוסקופ ישנם מקור אור ומצלמת וידאו זעירה באמצעותם ניתן לצפות באיברים
השונים אליהם מוכנס הגסטרוסקופ. במהלך הבדיקה ניתן לבצע פעולות נוספות מלבד צפייה
באיברים אלו, בין היתר נטילת ביופסיה.
גסטרוסקופיה היא למעשה בדיקה אנדוסקופית המתמקדת בדרכי העיכול העליונות : וושט, קיבה ותריסריון.

אבחון הדבקה עם הליקובקטר פילורי יכול
להתבצע בשיטות חודרניות אך גם בשיטות בלתי-חודרניות.
באופן כללי שני סוגי הבדיקות מדויקים במידה שווה (Ricci
וחב' ב-Best Practical Research Clinical Gastroenterology משנת 2007).
מבדק urease מהיר (rapid urease test) -אם מתבצעת ביופסיה זיהוי הדבקה עם
הליקובקטר פילורי מתבצע בכך שמניחים את פיסת הביופסיה בתוך תמיסה או ג'ל המכילים
שתנן (urea), וכן חומר אינדיקטור
לחומציות (pH) של המדיום. 
אם אמנם יש נוכחות של החיידק, האנזים urease
המופרש על ידו יהפוך urea לאמוניה, מה שיעלה את ה-pH ויגרום לשינוי צבע של האינדיקטור.
לשיטה הדירה וזולה זו יש רגישות של 94% וסגוליות של 97%, ומחקר שהתפרסם בשנת 2010
ב-Ailment &  Pharmacological therapy, ואשר בחן כ-1,000 מקרים, מצא תוצאות מעולות
במבדק ultrarapid של "הדור
החדש", בו מתקבלות תוצאות כבר לאחר דקה אחת.
שיטה היסטולוגית עם רגישות וספציפיות זהים לאלה המתקבלים בשיטה הקודמת. נעשה בה
שימוש על ידי שיטות צביעה מיוחדות כמו צביעת Warhin-Starry, או אפילו בשיטת Giemsa הזולה.

תבחיני נשיפה של  Ureaרדיואיזוטופית:
מבחן זה נחשב לבדיקה הלא חודרנית המדויקת
ביותר עם רגישות של 95% וסגוליות של 98%.
יש עדיפות למבדק עם האיזוטופC13  היציב שאינו רדיו-אקטיבי, על פני המבדק עם
האיזוטופ C14, כדי להימנע מחשיפה
לקרינה. הנבדק שותה תמיסת חומצת לימון המכילה שיינן (urea) מסומן ב-C13, כאשר האנזים urease המופרש על ידי החיידק מפרק את השיינן
הרדיואקטיבי לקבלתCO2  שהפחמן שלו מסומן רדיואקטיבית ואמוניה.
העלייה ברמת CO2 רדיואקטיבי ננשף, שניתן
למדוד בנטילת דגימות אוויר לפני ו-15-30 דקות אחרי שתיית נוזל הבדיקה, משקפת את
פעילות ה-urease של החיידק בנמצא ברירית
הקיבה, ורמת העלייה ב-C13 נמצאת במתאם טוב עם רמת
החיידק. הבדיקה צריכה להתבצע בצום, ומרבית המרכזים הרפואיים מצוידים כיום במונים
אינפרה-אדומים.
מומלץ לאבחון של הליקובקטר פילורי לפני תחילת טיפול, וזה גם המבחן המומלץ לאשר
השמדת החיידק.
אין לבצע מבחן זה בטווח שבועיים לאחר סיום הטיפול ב-PPI (מעכבי משאבת מימן), או בתחום של 4 שבועות
לאחר הפסקת טיפול אנטיביוטי.

נמשיך ונדון בהתנהלות עם הליקובקטר פילורי
במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עי סלע.