היתרונות של bempadoic acid להפחתת רמת LDL כולסטרול הולכים ומתבררים. 
פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולרית וביוכימיה (בדימוס), פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
תהליכי טרשת עורקים מתחילים כבר במבוגרים צעירים ומתקדמים במשך עשרות שנים.
זהו תרחיש הכרוך בתחלואה ובתמותה מסיבות כליליות, צרברו-וסקולריות ומחלה וסקולרית היקפית. הבסיס למניעה עכשווית וטיפול בטרשת-עורקים הוא בהנמכה של רמת כולסטרול בדם על ידי שימוש בסטטינים המעכבים את האנזים הראשון במסלול יצירת כולסטרול, שהוא 3-hydroxy-3- methylglutaryl-coenzyme A reductase, ובקצרה HMG-CoA reductase.
סטטינים מפחיתים את ריכוז כולסטרול-LDL בדם וגורמים להאטת תהליכי טרשת ומפחיתים את התחלואה והתמותה שהיא גורמת (Mihaylova וחב' ב-Lancet משנת 2012). תרפיה עם סטטינים בעצימות גבוהה מומלצת לכל המטופלים עם מחלה טרשתית ( Grundy וחב' ב-Journal of the American College of Cardiology משנת 2018).
אך מתברר שכ-10% מאלה האמורים לצרוך סטטינים אינם מסוגלים או אינם רוצים לעשות זאת בגלל כאבי שרירים ותרחישים אחרים הקשורים לשריר (Howard וחב' ב- Journal of the American College of Cardiologyמשנת 2021).
למזלנו, קיימים טיפולים חלופיים להפחתת ריכוזי כולסטרול-LDL כגון ezetimibe ו-PCSK9 (או מעכבי proprotein convertase subtilisin–kexin type 9), ולאחרונה הצטרפה לתכשירים אלה גם חומצה במפדואית (Cannon וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2015, Sabatine וחב' באותו כתב עת משנת 2017, ו-Schwartz וחב' באותו כתב עת משנת 2017).
Ezetimibe הוא בעל השפעה מתונה בהפחת ריכוזי LDL-כולסטרול, ואילו מעכבי PCSK9 למרות היותם מאוד יעילים בהפחתת ריכוזי LDL-כולסטרול, ניתנים בעירוי תוך-ורידי והם אף יקרים. Bempedoic acid היא מעכבת את האנזים ATP citrate lyase, הפועל בשלב מאוחר יותר מאשר HMG-CoA reductase, ומפחית גם כשהוא ניתן עצמונית או במשולב עם ezetimibe למטופלים שאינם סובלניים לסטטינים או לאלה עם hypercholesterolemia משפחתית (Goldberg וחב' ב-JAMA משנת 2019, Ray וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2019, Keaney באותו כתב עת משנת 2023 ו-Nissen וחב' באותו כתב-עת מאותה שנה).
Bempedoic acid הוא prodrug העובר מטבוליזם והופך לצורת המטבוליט הפעילה שלו בכבד אך לא ברקמות היקפיות ולכן אין לו תופעות לוואי של כאבי שרירים ברגליים.
מה שהיה חסר עד כה, הייתה ראייה באיכות גבוהה ש- bempedoic acid מפחיתה את האירועים הקליניים.
במאמרם של Nissen וחב', מתואר ניסוי CLEAR (או Cholesterol Lowering via Bempedoic Acid), בו השתתפו 13,970 מטופלים שסבלו מתהליכי טרשת או שהו בסיכון גבוה ללקות בטרשת כלי-דם, ולא היו מסוגלים לצרוך סטטינים.
מטופלים אלה קיבלו 180 מיליגרם bempedoic acid או פלצבו.
נמצא שהפחתת LDL-כולסטרול הייתה גבוהה ב-21% מזו של מקבלי פלצבו, ובמעקב של 3.4 שנים נמצאה ירידה של 13% בהשוואה לפלצבו במקרים של תמותה ממחלות קרדיו-וסקולריות, אוטם לא-פטלי של שריר הלב, שבץ-מוחי לא פטלי, ובצורך בטיפול עם צנטר למניעת סתימה של העורקים הכליליים.
חומצה במפדואית גם הפחיתה מוות מסיבות קרדיו-וסקולריות, והשפעות דומות של חומצה במפדואית נמצאו גם באלה שצרכו בו-זמנית ezetimibe וסטטינים במינון נמוך ביותר.
אחוז המטופלים עם כאבי שרירים היה דומה בקרב מטופליbempedoic acid לעומת מטופלי פלצבו. יחד עם זאת, מקרים של שיגדון (gout), דלקת חריפה של כיס המרה (cholelithiasis), והעלאת ריכוזי uric acid, קראטינין וזו של אנזימי כבד, היו שכיחים יותר בקרב מטופלי חומצה במפדואית מאשר בקרב מטופלי פלצבו.
התוצאות של ניסוי CLEAR, צריכות להגדיל את הטיפול עם התכשיר האחרון בקרב מטופלים עם תהליכי טרשת, ובקרב אלה בסיכון גבוה לפתח תהליכים אלה, שאינם מסוגלים או רוצים לצרוך סטטינים.
נראה יחד עם זאת, שזה עדיין מוקדם להמליץ על תכשיר זה כתחליף לסטטינים. בהינתן הראיות המשכנעות לגבי היתרונות הווסקולריים של סטטינים, הקלינאים חייבים להמשיך במאמציהם לרשום סטטינים למטופלים המתאימים במינון הנסבל הגבוה ביותר האפשרי, כולל למטופלים הנוטים להפסיק את הטיפול עם סטטינים כתוצאה מתופעות הלוואי.
למרות ש-bempedoic acid מפחיתה גם היא את רמת LDL-כולסטרול במטפלים הנוטלים סטטינים, היתרונות הקליניים של bempedoic acid המתווסף לטיפול סטטינים אינו ידוע.
שני ממצאים מניסוי CLEAR דורשים בירור נוסף. ראשית, בהינתן הפתו-ביולוגיה של טרשת-עורקים, ההשערה שיש לחומצה במפדואית השפעה גדולה יותר במניעה ראשית מאשר במניעה שניונית, יכולה להיות מקרית בלבד.
ייתכן יחד עם זאת, שמטופלים נהנים יותר מחומצה במפדואית הניתנת בשלב מוקדם של התהליך הטרשתי, או שנטילת תכשיר זה במשולב עם תכשירים נוספים מפחית את יתרונות הטיפול האמור במניעה השניונית. שנית, לחומצה במפדואית אין כל השפעה על התמותה, אם כי לפי דעת בעלי ניסוי CLEAR, השפעה זו יכולה לנבוע מזמן המעקב הקצר יחסית. רבים מהניסויים עם סטטינים גם כן לא הצביעו על יתרונות תכשיר זה על התמותה.Bempedoic acid נכנסת כעת לרשימת התרופות מהוות חלופה לסטטינים למניעה ראשונית או שניונית של סיכון קרדיו-וסקולרי גבוה.
בניסוי של Nissen וחב' הציון של זמן המעקב על השפעת חומצה במפדואית היה 40.6 חודשים, ורמת ה-LDL-כולסטרול הייתה 139.0 מיליגרם/דציליטר בכל משתתפי הניסוי. לאחר 6 חודשים , ההפחתה בריכוז ה-LDL-כולסטרול בקבוצת מטופלי חומצה במפדואית הייתה של 29.2 מיליגרם/דציליטר, או של 21.1% בטיפול בתכשיר האמור לעומת הטיפול בפלצבו.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
07/05/2023
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
