פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב. 
הידרציה ודיורטיקה:
היפר-קלצמיה כרוכה באנורקסיה, בחילות, הקאות ולסוכרת insipidus נפרוגנית , הנגרמת בעיקר עקב פתולוגיה של הכליה, זאת בניגוד לסוכרת נוירוגנית insipidus, אשר נגרמת על ידי רמות לא מספקות של הורמון נוגד השתנה (ADH) הנקרא גםvasopressin .
סוכרת נפרוגנית insipidus נגרמת על ידי תגובה לא נכונה של הכליה ל- ADH, מה שמוביל לירידה ביכולת הכליה לרכז את השֶׁתֶן (Wysolmerski ו-Insogna ב-The Parathyroid glands: Hypercalcemia & Hypocalcemiaa משנת 2011).
התסמינים האחרונים הכרוכים בהיפר-קלצמיה, גורמים לעיתים קרובות לדה-הידרציה חריפה, ולהפחתה בקצב הפילטרציה הגלומרולרית ((GFR מה שמגביל את יכולת הכליה להפריש סידן בשתן (Rosner ו-Dalkin ב-Clinical Journal of the American Society of Nephrology משנת 2012).
לפיכך, המטרה הראשונה של התרפיה היא לתקן את הדִּלְדּוּל הנפחי. השיעור ההתחלתי ומשך העירוי של נוזלים צריך להיקבע על בסיס הסימנים הקליניים של הדה-הידרציה, משך וחומרת ההיפר-קלצמיה, ומצבים קליניים אחרים, בעיקר מחלה קרדיו-וסקולרית.
אספקת נתרן לאבוביות הרחיקניות (דיסטליות) בכליה, מסייעת להפרשת סידן ואת פינויו על ידי הכליות. לכן, ההוספה של משתני לולאה כגון furosemide , הפכה להיות שגרה טיפולית מקובלת לאחר שהושגה רה-הידרציה.
יש לציין יחד עם זאת, שלא בוצעו מחקרים מבוקרים על מנת לקבוע האם הוספה של משתני לולאה, מפחיתה את רמות הסידן מהר יותר בהשוואה לעירוי נוזלים בלבד, ו-LeGrand וחב' שפרסמו סקירה ביקורתית המבוססת על תשעה מחקרים, הגיעו למסקנה ששימוש שגרתי במשתני לולאה בתרחיש של היפר-קלצמיה של ממאירות לא סייע.
טיפול במשתנים לפני השגת תיקון נפחי מתאים, עלול אפילו לגרום להארכת הדה-הידרציה להפריע להפרשת סידן, ולהחמיר את ההיפר-קלצמיה. לכן, אם עושים שימוש במשתנים יש להקפיד על יישום טיפול זה רק לאחר שסטאטוס הנפח תוקן במלואו או במהלך הטיפול באלה עם היפר-קלצמיה המצויים בסיכון גבוה לפתח עומס-יתר של נוזלים לאחר עירוי יתר של נוזלים.
במטופלים בגיל מתקדם או באלה עם היסטוריה של תפקוד לבבי ירוד, יש לנטר את הלחץ הוורידי המרכזי. הידרציה אגרסיבית והשימוש במשתני לולאה עלולים לגרום להפרעות אלקטרוליטיות (בעיקר היפרקלמיה), לפיכך נדרש ניטור זהיר של רמת האלקטרוליטים ורמות סידן.
העירוי של saline עם או ללא משתני לולאה, עשוי באופן אופייני להפחית רמות סידן ב-1-2 מיליגרם/דציליטר, אך מדובר בהפחתה זמנית אלא אם כן טיפולים נוספים ניתנים על מנת למנוע ספיגת עצם, בעיקר ביפוספונאטים או denosumab, ובמקרים אחדים טיפול עם קלציטונין.
ביפוספונאטים:
Pamidronate, zoledronate ו-ibandronate מפריעים לפרנילציה של חלבונים ומעכבים את תפקודם של אוסטאוקלסטים על ידי השריית אפופוטוזיס.
עירוי תוך-וורידי של כל אחד מתכשירים אלה נמצא מנרמל באופן זמני את רמות הסידן ב-60-90% מהמטופלים עם היפר-קלצמיה של ממאירות, למרות שרק ibandronate משמש באירופה למטרה זו.
אנליזה משותפת משני ניסויים אקראיים, כפולי-סמיות, בהם מנה אחת של zoledronate במינון של 4 או 9 מיליגרם), הושוותה עם ניסוי בו נעשה עירוי חד-פעמי של 90 מיליגרם pamidronate , ונמצא ש-zoledronate היה עדיף לצורך הטיפול בהיפר-קלצמיה (Cheer ו-Noble ב-Drugs משנת 2001, ו-Major וחב' ב-Journal of Clinical Oncology מאותה שנה).
רמות סידן נורמלו עד היום העשירי של טיפול עם 4 מיליגרם zoledronate ב-88.4% מהמטופלים, ואילו טיפול ב-8 מיליגרם של התכשיר נרמל רמות סידן ב-86.7% מהמטופלים, בה בשעה שטיפול עם pamidronate נרמל רמות סידן רק ב-69.7% מהמטופלים. יתרה מכך, רמות סידו נורמלו עד יום 4 ב-50% של המטופלים עם zoledronate , אך רק ב-33.3% מהמטופלים עם pamidronate . החציון של משך התגובה המלאה היה 32 יום באלה שטופלו 4 מיליגרם zoledronate ו-42 יום במטופלים עם 8 מיליגרם zoledronate, אך רק 18 יום במטופלים עם pamidronate . בהתייחס לנתוני ניסויים אלה, המינון של 4 מיליגרם zoledronate הוא המועדף, וניתן אופיינית אחת ל-3-4 שבועות כנדרש במקרים של היפר-קלצמיה נשנית.
רמות מוגברות של PTHrP בצירקולציה, וגידולים סרטניים בריאות ובדרכי הנשימה העליונות, יכולים לנבא על עמידות לביפוספונטים ועל הישנות מהירה יותר של היפר-קלצמיה (Gurney וחב' ב-Lancet משנת 1993, ו-Rizzoli וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 1999).
כיוון שעירוי תוך-ורידי של ביפוספונאטים עלול להחמיר את אי-ספיקת כליות, השימוש בהם אינו מומלץ למטופלים עם דלדול נפחי חמור או עם פינוי קראטינין של פחות מ-35 מיליליטר בדקה (Miller ב-Bone משנת 2011).
Denosumab:
תכשיר זה הוא נוגדן חד-שבטי אנושי לחלוטין, הנקשר ל-RANKL ומונע ליגנד זה מהתקשרות עם הקולטן המשפעל את גורם השעתוק הגרעיני NF-kappaB על פני תאים קודמנים של אוסטאוקלסטים או על פני אוסטאוקלסטים בשלים.
על ידי פעולה זו, denosumab מעכב את הצירה, ההתמיינות השפעול והתפקוד של אוסטאוקלסטים תוך הפחתה ניכרת של של ספיגת העצם (Baron וחב' ב-Bone משנת 2011). ראוי לציין ש-denosumab אינו מתפנה על ידי הכליות ואין לו טוקסיות כלייתית, מה שהופך אותו שימושי במטופלים עם תפקוד כלייתי לקוי שאינם יכולים להיות מטופלים עם ביפוספונאטים.
בקרב מטופלים עם מחלת סרטן מתקדמת, נמצא ש-denosumab מונע אירועים כרוכים בשלד, דהיינו תוצאי-קצה המֻרְכָּבים מהיפר-קלצמיה, שברי עצם, דחיסה של עמוד השדרה, והקרנות או ניתוח לטיפול בגרורות בעצם (Lipton וחב' ב-European Journal of Cancer משנת 2012, ו-Stopeck וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2010).
בניסוי קטן אחד, denosumab נרמל רמות סידן בנסיוב ב-70% מהמטופלים עם היפר-קלצמיה כרוכה בממאירות (Dietzek וחב' ב-Journal of Oncology & Pharmacology Practice משנת 2015).
אנליזה של נתונים משני ניסויים phase 3 בהם השתתפו חולי multiple myeloma עם גרורות בעצם, denosumab עיכב משמעותית את פרק הזמן עד להופעת היפר-קלצמיה, והפחית את את הסיכון להיפר-קלצמיה נשנית בהשוואה עם zoledronate (Diel וחב' ב-European Journal of Cancer משנת 2015). זאת ועוד, בניסוי קטן שכלל 15 מטופלים עם מחלה שהייתה עמידה לטיפול עם ביפוספונאטים, טיפול עם denosumab בימים 1, 8, 15 ו-29, ולאחר מכן אחת ל-4 שבועות, הפחית את רמות הסידן למטה מ-11.5 מיליגרם/דציליטר ב-80% ממשתתפי הניסוי תוך 10 ימים, כאשר ממוצע משך התגובה לטיפול היה 26 יום (Hu וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2014).
ביפוספונאטים וכן denosumab כרוכים עם תופעות לוואי נדירות כמו שברים לא-טיפוסיים של הירך, או תופעת לוואי בעייתית אך נדירה היא נמק עצם של הלסת (osteonecrosis of the jaw) בעיקר של הלסת התחתונה.
יחד עם זאת יש לציין שרוב המקרים של היפר-קלצמיה של סרטן מסכני חיים, ולכן היתרונות של טיפול עולים בהרבה על הסיכונים של תופעות הלוואי האחרונות. המטופלים יכולים גם להגיב בחום גבוה, בכאבי שרירים ובתסמינים
דמויי-שפעת, אך כל אלה יכולים להיות מנוטלים עם acetaminophen.
קלציטונין:
הורמון פפטידי זה מופרש על ידי התאים הפארא-פוליקולריים של בלוטת התירואיד, והוא מעכב פעילות של אוסטאוקלסטים ומסייע להפרשה כלייתית של סידן. טיפול עם קלציטונין מפחית במהירות תוך 12-24 שעות את רמות הסידן בנסיוב.
אך הפחתת רמת הסידן על ידי קלציטונין קטנה (בערך 1 מיליגרם/דציליטר), והשפעה זו חולפת תוך 48 עד 96 שעות כתוצאה מהנמכת הביטוי של הקולטנים של קלציטונין. הורמון זה שימושי בעיקר בהפחתה ההתחלתית של רמות גבוהות במיוחד של סידן, בפרק הזמן שממתינים להפחתות מאוחרות יותר של סידן כתוצאה מפעילותם של תכשירי אחרים מעכבי ספיגת עצם.
טיפולים אחרים:
גלוקו-קורטיקואידים יכולים להפחית את ההיפר-גליקמיה הכרוכה ביצירת-יתר של 1,25-dihydroxyvitamin בעיקר בחולי לימפומה, אם כי אין ניסויים אקראיים המשווים השפעת גלוקו-קורטיקואידים עם טיפולים אחרים. מטופלים עם עליות סימולטניות של PTHrP ושל1,25-dihydroxyvitamin D מצויים בסבירות גבוהה יותר של תגובה לא מלאה לתכשירים נוגדי ספיגת-עצם, והם יכולים ליהנות מטיפול עם גלוקו-קורטיקואידים. תרחיש של היפרקלצמיה ופגיעה כלייתית חריפה עם הפרשת שתן מועטה (אוליגוריה) יכולים להסתייע בהמו-דיאליזה או בדיאליזה פריטונאלית מה שעשוי לסייע בהפחתת סידן בנסיוב, גם אם באופן זמני (Camus וחב' ב-Intensive Care Medicine משנת 1996).
התכשיר הקלצימימטי הפומי cinacalcet מפחית את הפרשת PTH וחוסם את הספיגה מחדש של סידן באבוביות הכלייה, זאת על ידי קישור לקולטנים החשים את רמת הסידן בבלוטות הפארא-תירואידיות ובכליות.
ב-2 מחקרים, דווח ש-cinacalcet מפחית רמות סידן לפחות ב-1 מיליגרם/דציליטר, אך אינו מפחית רמות PTHrP בערך ב-60% מהמטופלים עם קרצינומה של הפארא-תירואיד, כאשר התועלת הרבה ביותר נמצאה באלה עם רמות סידן הגבוהות ביותר. ישנם דיווחים על הורדות ברמות סידן, על ידי טיפול עם ,cinacalcet זאת במטופלים עם היפר-קלצמיה עיקשת שאינה מתווכת על ידי PTH , זאת בחולים עם סרטני שד, כליות, NSCLC או עם סרטן נוירואנדוקריני (O'Callaghan ו-Yau ב-Endocrinology Connection משנת 2021, ו-Sheehan וחב' ב-Medical Hypotheses משנת 2020).
תחומים של אי-בהירות:
גישות חדשות נחוצות עבור מטופלים שאינם מגיבים לטיפולים עם התכשירים מונעי ספיגת עצם הזמינים כיום. במודלים בחיות בהם יעדי הטיפול היו הקולטנים של PTH או שלPTHrP נרשמה ירידה יעילה ברמות סידן (Kir וחב' ב-Cellular Metabolism משנת 2016, ו-Sato וחב' ב-Seminars in Oncology משנת 2003).
אך אין כיום תכשירים ידועים המיועדים לטיפול באדם, המגיבים עם PTHrP או עם הקולטן של PTHrP. כמו כן, לא ברור האם העיכוב הישיר של PTHrP, או האם ההשפעות של ציטוקינים אחרים על העצם ועל הכליות, עשויות להיות יעילות בטיפול במקרים של היפר-קלצמיה הכרוכה בסרטן.
ניסויים רחבי-היקף נדרשים על מנת לקבוע האם תכשירים קלצימימטיים כגון cinacalcet יכולים לשמש באופן שגרתי במטופלים עם היפר-קלצמיה הכרוכה בסרטן. בהתחשב בדיווחים תכופים שגידולים סרטניים סולידיים מייצרים את PTHrP וכן את1,25-dihydroxyvitamin D , יש לצפות למחקר על השפעת התוספת של גלוקו-קורטיקואידים כטיפול מונע ספיגת עצם. בנוסף, תרופות המשמשות בטיפולי סרטן עלולות לתרום להיפר-קלצמיה; נחוצים נתונים לקבוע האם מתרפיות החדשות כנגד סרטן, כגון אלה המעכבות fibroblast growth factor והנבחנות כעת לבחינת יעילותן בסוגי סרטן רבים, עלולות לגרום להיפר-קלצמיה על ידי הגברת פעילות האנזים 1α-hydroxylase, ובכך לגרום לעלייה ברמות 1,25-dihydroxyvitamin D בצירקולציה (Roskoski ב-Pharmacological Research משנת 2020).
ומה באשר לאותה גברת בתחילת חלק א' של מאמר זה?
כזכור, מדובר בחולת סרטן שהגיעה לאשפוז עם היפר-קלצמיה חמורה עם רדימות ואנורקסיה. הרמות המוגברות של PTHrP ושל 1,25-dihydroxyvitamin D של אישה זו, מצביעות על כל שהסרטן שלה הוא בעל גורם הומוראלי.
כיוון שלא הייתה למטופלת זו היסטוריה של מחלת-לב, ההמלצה היא להתחיל בה בעירוי ורידי אגרסיבי של 200-250/ מ"ל saline להגברת ההידרציה שלה, תוך ניטור מוקפד לסטאטוס הנפח שלה ולרמות האלקטרוליטים.
ברגע שתוקן הנפח, ניתן להוסיף משתן לולאה וקלציטונין בניסיון להפחית במהירות את רמת הסידן בדמה ב-1-2 מיליגרם סידן במהלך 24 השעות הבאות.
ניתן גם להוסיף מנה תוך-ורידית בודדת של 4 מיליגרם zoledronate בתקווה שטיפול זה יתחיל להפחית את רמת הסידן של המטופלת הזו באופן משמעותי במהלך 36-48 השעות הבאות. אם רמת הסידן שלה לא ירדה מתחת ל-12 מיליגרם/דציליטר תוך 5-7 ימים, היו שוקלים התחלת טיפול ב-denosumab , תוך הוספה של גלוקו-קורטיקואידים להפחית בדמה את רמת1,25-dihydroxyvitamin D , למרות שהטיפול בגלוקו-קורטיקואידים אינו נתמך בממצאים של הניסויים הקליניים. המטרה היא לייצב את מצבה באופן שניתן יהיה להתחיל בטיפול בסרטן באופן שאמור להפחית גם כן רמת הסידן בדמה.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
22/05/2022
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
