היפר-קלצמיה הקשורה לסרטן – חלק א

פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

פרשת המקרה:

אישה בת 60 הגיעה ליחידה לטיפול נמרץ עם תמונה של רדימות ותיאבון ירוד. חמישה חודשים קודם לכן היא אובחנה עם קרצינומה בדרגה גבוהה וחודרנית של דרכי השתן ועברה ארבעה מחזורים של כימותרפיה נאו-אדג'ובנטית, וחודש לפני הביקור הנוכחי עברה כריתה מלאה של שלפוחית השתן.
בעברה אין אירועים רפואיים משמעותיים. רמת הסידן בדמה הייתה 16.1 מיליגרם/דציליטר (כאשר התחום הנורמלי של סידן הוא 8.8-10.2 מיליגרם/דציליטר), כאשר רמות סידן בעברה היו תקינות. בדיקות מעבדה נוספות הניבו את התוצאות הבאות: רמת אלבומין 4 גרם/דציליטר; רמת שתנן(urea) 27 מיליגרם/דציליטר; רמת קראטינין 1.2 מיליגרם/דציליטר; רמת זרחן 2.1 מיליגרם/דציליטר; רמת ההורמון PTH בדמה 10 מיליגרם/מ"ל (כאשר תחום הנורמה 15-65); רמת) parathyroid hormone-related protein להלןPTHrP 187 פיקוגרם/מ"ל (כאשר תחום הנורמה 14-27); רמת -hydroxyvitamin D25 נקבעה כ-28 ננוגרם/מ"ל (כאשר תחום הנורמה 20-50 ננוגרם/מ"ל); ורמת 1,25-dihydroxy vitamin D הייתה 77 פיקוגרם/מ"ל כאשר תחום הנורמה 25-66 פיקוגרם/מ"ל).

סריקה של עצמות השלד לא מצאה גרורות בעצמות. כיצד יש להתייחס ולטפל באישה זו?

היפר-קלצמיה מסבכת לעתים קרובות את הטיפול באלה עם מחלה סרטנית, והיא מופיעה ב-30% ממטופלים אלה במהלך מחלתם (Stewart ב-N Eng J Med משנת 2005).
היפר-קלצמיה מדווחת ברוב סוגי הסרטן, אם כי היא שכיחה ביותר בחולים עם non-small-cell lung cancer, סרטן השד, multiple myeloma סרטני תאי קשקש של הראש והצוואר, קרצינומה של דרכי השתן, וסרטן השחלות (Donovan וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & metabolism משנת 2015, Grill ו-Martin ב-Reviews in Endocrinology & Metabolic Disorders משנת 2000, ו-Ralston וחב' ב-Annals in Internal Medicine משנת 1990).
השכיחות של היפר-קלצמיה הכרוכה בסרטן נמצאת במגמת דעיכה בגין טיפול פרופילקטי עם ביפוספונאטים או עם denosumab בחולים עם גרורות בעצם (Fizazi וחב' ב-Lancet משנת 2011, Henry וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2011, ו-Rosen וחב' באותו כתב עת משנת 2003).

מחקרים רטרוספקטיביים בארה"ב ונתונים ממאגר אלקטרוני מראים 2-3% שכיחות של היפר-קלצמיה בחולי סרטן (Bhandari וחב' ב-Medical Oncology משנת 2019, ו-Gastanaga וחב' ב-Cancer Medicine משנת 2016).

היפרקלצמיה הכרוכה בסרטן, היא סיבוך במחלות סרטן בשלב מתקדם המנבאת פרוגנוזה גרועה.
מחקרים ישנים דווחו על הישרדות של 30 יום בלבד לאחר הופעת ההיפר-קלצמיה, ולמרות הטיפולים העדכניים והיעילים יותר בתחלואה זו, עדיין תוצאי המחלה גרועים עם תקופת הישרדות שנעה בין 25-52 יום לאחר הופעת היפר-קלצמיה (Jin וחב' ב-Journal of Bone Metabolism משנת 2017, ו-Ramos וחב' ב-Journal of Global Oncology משנת 2017).
בסדרות בהם נחקרו חולי סרטן עם היפר-קלצמיה, שיפור ההישרדות נמצא לעתים קרובות יותר בקרב חולים עם סוגי סרטן המטולוגיים או עם סרטן שד, יותר מאשר באלה עם סוגי סרטן אחרים.
חולי סרטן בהם הייתה נורמליזציה של רמות הסידן וטופלו על ידי כימותרפיה, שרדו לתקופות ממושכות יותר (Zagouri וחב' ב-European Journal of Hematology משנת 2017).

אבחון דיפרנציאלי ופתופיזיולוגיה:

היסטורית, היפר-קלצמיה הכרוכה בסרטן חולקה לארבעה תת-סוגים: הומוראלי, אוסטאוליטי מקומי, מתווך על ידי 1,25-dihydroxyvitamin D וכתוצאה מהיפר-פארא-תירואידיזם. התרחיש המכונה היפר-קלצמיה הומוראלית של ממאירות, נגרם לרוב על ידי הפרשה שלPTHrP Burtis) וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 1990).
באופן נורמלי, PTHrP הוא גורם גדילה המיוצר באופן מקומי, אך ההפרשה שלו באופן לא מבוקר על ידי גידולים מגבירה את ספיגת העצם על ידי אוסטאוקלסטים, ואת הספיגה מחדש של סידן באבוביות הכליה, על ידי קשירה לקולטן PTH-PTHrP type 1 בעצמות ובכליות (Wysolmerski ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2012).
התרחיש של היפר-קלצמיה הומוראלית של ממאירות כרוך באופן אופייני עם גידולים קשקשיים בריאות, בראש ובצוואר, קרצינומה של מערכת השתן וסרטן השד, למרות שכמעט כל סוג של גידול יכול לייצרPTHrP . באלה עם היפר-קלצמיה הומוראלית של ממאירות, לא מופיעות גרורות בעצמות, או כמעט ולא.

מטופלים עם היפר-קלצמיה מקומית אוסטאוליטית סובלים באופן ניכר מגרורות בעצמות, הנוצרות לרוב בסרטני השד, או ב-multiple myeloma.
תאים סרטניים בעצמות מייצרים ציטוקינים הפועלים באופן מקומי להגברה של ספיגת העצם על ידי אוסטאוקלסטים, ומדכאים יצירת עצם על ידי אוסטאובלסטים (Coleman וחב' ב-Nature Review on Disease Primers משנת 2020).
במצב של גידולים ניכרים בעצם, הפרשת סידן מהעצם לדם עולה על היכולת של הכליות לפנות את עודף הסידן, וכך נוצרת היפר-קלצמיה.

הקטגוריות הנותרות אף הן הומוראליות באופיין, והן נגרמות כתוצאה מהיצירה על ידי הגידולים הסרטניים של הורמונים המשתתפים ב-remodeling של העצם.
מספר גידולים משדרגים את ביטוי הגן Cyp27B1 המקודד את האנזים 1 alfa-hydroxylase האחראי להפיכת 25-hydroxyvitamin D להורמון הפעיל -dihydroxyvitamin D1,25 המגביר את ספיגת סידן במעיים כמו גם את ספיגת העצם, מה שגורם להיפר-קלצמיה (Adams ב-Endocrinology & Metabolism Clinical North America משנת 1989, ו-Breslau וחב' ב-Annals of Internal Medicine משנת 1984).
היפר-פארא-תירואידיזם אקטופי נגרם על ידי גידולים סרטניים נדירים המייצרים PTH במקוםPTHrP (VanHouten וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2006), כאשר הגידולים האחרונים יכולים גם כן לגרום להיפר-קלצמיה על ידי הפרשת PTH (Silverberg וחב' באותו כתב-עת משנת 2007, ו-Takeuchi וחב' ב-Journal of Bone &Mineral Metabolism משנת 2017).

למרות שמחקרים חלוציים משנות ה-80 רמזו על כך שהגורם ההומוראלי מייצג 75-80% מכל המקרים של היפר-קלצמיה של ממאירות, שני מחקרים רטרוספקטיביים, הצביעו על כך שרמות PTHrP בנסיוב היו מוגברות רק ב-32-38% ממטופלים אלה (Fritchie וחב' ב-Clinica Chimica Acta משנת 2009, ו-Szymanski וחב' באותו כתב-עת משנת 2016).
מחקר אחר קבע ש-57% מהמקרים של היפר-קלצמיה שמקורה בממאירות הם הומוראליים על בסיס ההיעדרות של גרורות לעצם (Wright וחב' ב-Cancer Investigation משנת 2015).
נראה אם כן שהיפר-קלצמיה הומוראלית של ממאירות וכן היפר-קלצמיה אוסטאוליטית מקומית מייצגים ספקטרום שכולל את הרוב הגדול של מטופלים, לעומת מקרים של היפר-קלצמיה המתווכת על ידי PTH או על ידי 1,25-dihydroxyvitamin D המהווים פחות מ-1% מכלל המקרים.

המאפיינים הפתו-פיזיולוגיים של היפר-קלצמיה שמקורה בממאירות, הם כנראה יותר מסובכים מאשר הקטגוריזציה ההיסטורית שהוצעה. לדוגמה, דיווח אחד הראה שמוצאים בכמעט 30% מהמטופלים עלייה סימולטנית הן ב-PTHrP וכן ב- 1,25-dihydroxyvitamin D(Chukir וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2020).
יתרה על כך, אם היפר-קלצמיה הומוראלית מוגדרת כחסר של גרורות בעצמות ולא בפשטות של הגברה ברמות PTHrP בצירקולציה, או אז גידולים המייצרים תווכים הומוראליים אחרים כגון PTH , או macrophage inflammatory protein 1-α וכן 1,25-,dihydroxyvitamin D יכולים להיכלל בקבוצה של גורמים הומוראליים הפועלים לתופעת היפר-קלצמיה של ממאירות (Okada וחב' ב-Journal of Bone & Mineral Research משנת 2004).
בהתחשב בפרוגנוזה החמורה הכרוכה בהיפרקלצמיה הכרוכה בממאירות, חשוב לשלול סיבות אחרות. שני מחקרים הראו שב -6-21% מתוך חולי סרטן עם היפר-קלצמיה מוצאים בעת ובעונה אחת גם היפר-פארא-תירואידיזם שפיר (Hutchesson וחב' ב-Postgraduate Medical Journal משנת 1995, ו-Strodel וחב' ב-Journal of GSurgical Oncology משנת 1988).
היפר-קלצמיה יכולה להיגרם גם על ידי עלייה בפעילות אוסטאוקלסטית הנובעת מהפסקת הטיפול עם ,denosumab הנוגדן הפועל כנגד הליגנד RANKL הנקשר לקולטן של גורם השעתוק הגרעיני NF-κB כאשר denosumab משמש לטיפול בתהליכים גרורתיים בעצם ובאוסטאופורוזיס (Horiuchi וחב' ב-Bone Report משנת 2021).

Classification of Types of Cancer-Associated

עקרונות הטיפול בהיפר-קלצמיה:
הטיפול בהיפר-קלצמיה במטופלים עם מחלת סרטן מכיל שלושה עקרונות בסיסיים: תיקון ירידה בנפח, מניעת ספיגת עצם וטיפול יעיל בסרטן עצמו.
ההחלטות על הטיפול מבוססות על הערכים המוגברים של סידן כמו גם על קצב העלייה בריכוז הסידן בדם, וכן על מציאות או היעדרות של תסמינים נוירולוגיים כגון בלבול. אם רמת האלבומין נמוכה יש לתקן את רמות הסידן, יש לתקן את ערכי הסידן על פי הנוסחה הבאה:

Corrected calcium level = Measured total calcium level + 0.8 X (4.0-serum albumin level)

(כאשר ערכי סידן מבוטאים במיליגרם/דציליטר, וערך אלבומין מבוטא בגרם/דציליטר) (Baird ב-Clinica Chimica Acta משנת 2011).
אם ערך סידן המתוקן גבוה יותר מ-13 מיליגרם/דציליטר, ואם רמות סידן עולות באופן מהיר (בקצב של מעל 1 מיליגרם/דציליטר/24 שעות), או אם המטופל מראה שינויים בסטטוס המנטלי, יש להתחיל בטיפול ללא עיכוב.

נמשיך ונדון בהיפר-קלצמיה של ממאירות במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
08/05/2022
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן