חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

היפר-פוספטמיה: כיצד נוצר מצב זה, ומהן משמעותיו הקליניות?

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


ראשית כדאי להגדיר את המושג “פוספאט” כדי לשרש טעות מקובלת.


“זרחן”-הוא יסוד Phosphor, ו”זרחה” היא פוספאט (phosphate) שהיא למעשה מולקולה המורכבת מזרחן אליו קשורות 4 מולקולות חמצן, ונוסחתה-PO4-3.


פוספאט היא אחת המולקולות החיוניות בתהליכים תאיים רבים. פוספאט היא מרכיב חשוב בשלד גופנו, תוך שהיא מספקת את התשתית המינראלית של העצם. פוספאט הוא מרכיב חיוני במבנה של חומצות הגרעין DNA ו-RNA.


שלוש מולקולות פוספאט קשורות לאדנוזין ליצירת ATP או אדנוזין תלת-פוספאט, המולקולה המספקת את האנרגיה לכל התהליכים בגופנו.


פוספאט משמש כבופר בעצמות, בדם ובשתן, המשמעותי לקביעת ה-pH של רקמות ונוזלי גוף. הוספת יחידות פוספאט לאנזימים, חלבונים כגון קולטנים על פני תאים, על ידי אנזימים ממשפחת הקינאזות, פעולה הידועה כפוספורילציה, היא אחד המנגנונים החשובים לשפעול של פעולות תאיות רבות.


 


על בסיס הטווח העצום של השפעות של פוספאט בביולוגיה של הגוף, האיזון הפנימי (הומאוסטזיס) של פוספאט בגוף נשלט ומוּוסת באופן מוקפד ביותר:מדי יום אנו קולטים בדיאטה שלנו 1,000 עד 1,500 מיליגרם פוספאט, ו-60-70% מכמות זו נספגים במעי הדק.


למרות שוויטמין D מגביר את ספיגת פוספאט, בעיקר במצבים בהם רמת הפוספאט במזון נמוכה, בדרך כלל ספיגת פוספאט במעי אינה מוֻוסתת, באופן שאם רמת הפוספאט במזון גבוהה וגם אם רמת הפוספאט בדם גבוהה, אין בכך כדי להגביל ספיגת פוספאט במעי. ההפרשה של עודף פוספאט מהכליות מבטיחה שמירה נאותה על איזון רמתו בגוף, כאשר רמת הפוספאט בדם במצב נורמאלי נעה בין 2.4 ל-4.1 מיליגרם לדציליטר.  


 


85% מכלל כמות הפוספאט בגוף נמצאת בעצמות השלד, והתנועה של פוספאט אל תוך העצם, ויציאת הפוספאט מתוך העצם נמצאים באיזון מוקפד.


בערך 300 מיליגרם של פוספאט נכנסים ויוצאים מן העצם מדי יום. עודף יציאה של פוספאט מהעצם, או כשלון של פוספאט לחדור לעצם ייגרמו לרככת עצמות או אוסטאומלציה.


פוספאט הוא באופן מובהק אניון תו-תאי, שם ריכוזו מגיע עד 310 מיליגרם לדציליטר, או בערך פי-100 יותר מריכוזו בדם.


רוב הפוספאט התוך-תאי קשור לחלבונים או לליפידים.


שני סוגי אנזימים קושרים או מסירים ללא הרף את הפוספאט מחלבונים או מנשאים אחרים שלו בתא, קינאזות לקישור, ופוספטאזות להסרה, באופן היוצר שיווי משקל (equilibrium) רצוי.


כיוון שרמת הפוספאט התוך-תאי גבוהה באופן כה משמעותי בהשוואה לרמתו מחוץ לתא,  כניסת פוספאט לתאים דורשת מנגנון טרנספורט מיוחד.


 


ריכוז הפוספאט בדם משתנה עם הגיל, או אף בשעות היממה כאשר השיא הוא בסביבת הצהרים, וכן על פי משך הזמן שחלף מהארוחה האחרונה, ואפילו על פי עונות השנה.


רמת הפוספאט בדם  גבוהה יותר בילדים מאשר במבוגרים, ואם במבוגרים סף הנורמה הגבוהה הוא בערך 4.1 מיליגרם לדציליטר, בילדים הוא עשוי להגיע אף ל-6.8 מיליגרם לדציליטר. כאמור, רמת הפוספאט בדם מווסתת על ידי סוג המזון, על ידי הורמונים, רמת החומציות או ה-pH בדם, לא תמיד משקפת רמת פוספאט בדם את מאזן הפוספאט ברקמות ובמאגרי הגוף.


לעתים, שתיינים הסובלים בדרך כלל מחסר ניכר של פוספאט ברקמות, יכולים להראות רמה תקינה של פוספאט בדמם.


 


הומאוסטאזיס של פוספאט:


פוספאט נמצא בשפע במזון, וכאמור אנו מקבלים במזוננו ביום ממוצע כ-1 עד 1.5 גרם פוספאט, כאשר שני שליש מכמות זו נספגים בעיקר במעי הדק.


ספיגת פוספאט במעי תוגבר בנטילת ויטמין D, או באכילת מזון דל מאוד בפוספאט. ספיגת פוספאט במעי יכולה להיחסם גם על ידי תכשירים מונעי חומציות הקיבה (antacid) ללא מרשם-רופא המכילים מלחי אלומיניום, סידן או מגנזיום.


שימוש קל-עד-מתון המלחים קושרי פוספאט אלה לא מהווה כל בעיה מבחינת ההומאוסטאזיס של פוספאט, שכן ספיגת הפוספאט מהמזון בדרך כלל גדולה מדרישות הגוף לפוספאט. 


יחד עם זאת, שימוש תכוף מדי של תכשירים אלה עלול לגרום לחסר משמעותי של פוספאט. איבוד פוספאט בצואה הוא קטן יחסית, בערך 100 עד 300 מיליגרם מדי יום, אך הוא עלול להיות מוגבר באופן דרמטי באנשים הסובלים משלשולים תכופים או באלה עם מצבים כרוניים של ספיגה מעיים לקויה.  


 


עצמות של אדם בוגר מאבדות ביום כ-300 מיליגרם פוספאט, אך בה בעת העצמות קולטות מדי יום כמות דומה של פוספאט, ושיווי המשקל של משק הפוספאט בעצם מושפע על ידי ההורמון PTH, על ידי ויטמין D, על ידי הורמוני המין אסטרוגנים ואנדרוגנים, על ידי מאזן חומצה-בסיס, וכן על ידי מצבי דלקת בגוף.


עודף הפוספאט הנספג במעי מופרש בכליות כאשר האתרים הספציפיים בכליה הקשורים לוויסות הפרשת הפוספאט הן האבובית המקוּרבת (proximal) והאבובית המרוחקת המפותלת (distal convoluted tubule), כאשר באבובית המקורבת הספיגה של פוספאט בחזרה אל הדם מווסתת על ידי רמת הפוספאט במזון, ההורמון PTH וויטמין D.


רמת פוספאט גבוהה במזון ורמה מוגברת של PTH, מפחיתים את ספיגת הפוספאט באבובית המקורבת ומגבירים בכך את הפרשת פוספאט בשתן.   


 


כדאי להתעכב מעט על תהליך מורכב זה של פיקוח הכליות על הפרשת או אצירת הפוספט בגוף:


במצב של יתר-פוספאט או היפר-פוספטמיה בדם, מעוכב האנזים 1-α hydroxylase באבובית המקורבת, ובכך נמנעת הפיכת ויטמין מצורתו הלא פעילה-25-hydroxy vitamin D3 לצורתו הפעילה-1,25 dihydroxy vitamin D3 .


אמנם הירידה ביצירת ויטמין D פעיל פיזיולוגית במידה מסוימת מתאזנת ביכולת של מצב היפר-פוספטמיה לעודד הפרשת ההורמון PTH, שפועל דווקא להגביר את פעילות האנזים 1-α hydroxylase.


התוצאה של 2 פעילויות הפוכות אלה היא בהשפעה ניטראלית על מידת הספיגה של פוספאט במעי. לכן ניתן לשער שמצבים של כשל בפעילות הכליות,  תיגרם רמה קבועה של היפר-פוספטמיה. יצוין, שאלה הסובלים מפעילות-יתר של בלוטת הפארא-תירואיד, מוגברת הפרשת הפוספאט בשתן, אך בו זמנית מוגברת ספיגת העצם, המשחררת יותר פוספאט לדם.


כאשר אי-פעילות הכליות נעשית כרונית ומחמירה בהדרגה, קטנה יכולת הכליות להפריש פוספאט בשתן, ולכן השפעת PTH על העצם יכולה להחמיר את תהליך ההיפר-פוספטמיה הנמצא כבר בעיצומו.


 


היפוכו של דבר, במצב של ספיגה נמוכה של פוספאט מהמזון, רמה נמוכה של PTH ורמה גבוהה של ויטמין D יש הגברה של ספיגה של פוספאט באבובית המקורבת והקטנת הפרשת פוספאט בשתן.


במידה מסוימת ניתן לומר שרמת הפוספאט בדם מווסתת את  מווסתיה! רמות גבוהות של פוספאט מפחיתות את ההתבטאות של מנגנוני הטרנספורט של פוספאט, מפחיתות את יצירת ויטמין D, ומגבירות הפרשת  PTH על ידי בלוטת הפארא-תירואיד. האופן בו מתנהל ספיגת פוספאט באבוביות המרוחקות המפותלות פחות מובנת: PTH מגביר את ספיגת פוספאט באבובית המרוחקת, במנגנון לא ברור.  


 


הפתולוגיה של היפר-פוספטמיה:


בראשונה נציין שמצב זה מופיע באופן שווה בשני המינים, ואף אין לו העדפה אתנית בין לבנים שחורים או אסייתיים.


היפרפוספטמיה יכולה להופיע בכל גיל, וכפי שכבר הוזכר זהו מצב נורמאלי ביילודים, בתינוקות ובילדים בגיל צעיר (רמות מעל 6 מיליגרם לדציליטר). כיוון שהיפר-פוספטמיה מזוהה בדרך כלל עם כשל כליות, וכיוון שהמצב האחרון הולך וגובר עם הגיל, אין ספק שנמצא יותר מקרי היפר-פוספטמיה  בגיל המתקדם יותר.


באופן אופייני, רוב האנשים עם היפר-פוספטמיה הם ללא תסמינים, אך יש לעומת זאת מקרים של אלה עם היפר-פוספטמיה עם תסמינים דמויי יתר-סידן כגון התכווצויות שרירים, נעילת לסת (צפדת או טטנוס), או תחושת קהות או עקצוץ סביב הפה. תסמינים אחרים כוללים כאבי עצמות ומפרקים, גרד או פריחה עורית. יותר שכיחים תסמינים הקשורים לאחד הגורמים העיקריים להיפר-פוספטמיה, דהיינו תסמינים אוּרֶמיים כגון חולשה, קוצר נשימה, אנורקסיה, בחילה, הקאות והפרעות שינה.  


 


היפר-פוספטמיה יכולה להתרחש בגין שלושה מנגנונים אפשריים:


 


המנגנון הראשון, והוא גם המיידי ביותר, נעוץ בצריכה מוגברת של פוספאט במזון, אם כי גורם זה אינו שכיח במיוחד בחלק הארי של האוכלוסייה עם פעילות כליות תקינה.


מנגנוני הפרשת פוספאט בכליות, מאפשרים לאנשים בריאים לצרוך כמויות גדולת של פוספאט, אך לעתים קרובות היפר-פוספטמיה נגרמת כתוצאה מצריכת ריכוז גבוה של פוספאט באלה עם תפקוד לקוי של פינוי פוספאט בשתן כגון באלה עם כשל-כליות.


נטילת יתר ויטמין D עלולה לגרום אף היא להיפרפוספטמיה כתוצאה מספיגת-יתר של פוספאט במעי, וספיגת-יתר (re-absorption) בכליות. יש גם מקרים בהם אנשים לוקים בהיפר-פוספטמיה כתוצאה משימוש יתר בתכשירים משלשלים או בחוקנים המכילים פוספאט.


 


המנגנון השני, כרוך בהפרשת חסר של פוספאט. כאשר זו באה במקביל לצריכת יתר של פוספאט תופיע היפר-פוספטמיה מהסוג השכיח ביותר. גם כאן כמובן כשל כליות, כרוני או חריף, הוא הגורם לתופעה.


גם תת-פעילות של בלוטת הפארא-תירואיד תגרום להיפר-פוספטמיה על ידי שהיא משרה עיכוב בספיגה של פוספאט באבוביות הכליה המקורבות.


תסמונות פחות שכיחות הן של עמידות האבוביות לפעילות של ההורמון PTH, כאשר תסמונות אלה כוללות סוגים אחדים של פסאודו-היפו-תירואידיזם וכן היפו-מגנזמיה חריפה, כאשר אלה משבשות את הפרשת PTH מהבלוטה וגורמות לעמידות ל-PTH.


 


סיבה נוספת מיעוט הפרשת פוספאט דרך הכליות הגורמת להיפר-פוספטמיה, הנגרמת על ידי מוטציות אצל חלק קטן אמנם של אנשים, בהורמון המגביר הפרשת פוספאט בשתן הידוע כ-FGF23 או fibroblast growth factor 23.


זהו חלבון בעל הרבה פעילויות בנושא גדילת תאים, אך הוא גם קשור לעיכוב הספיגה מחדש (re-absorption) של פוספאט באבוביות המקורבות (proximal) של הכליה, ובכך הוא מגביר הפרשת פוספאט בשתן.


עד שנת 2000 שמו היה מוכר בקהילייה המדעית כ-phosphatonin, והוא נחקר בעיקר בהקשר למחלה המתרחשת רק בגברים מעצם היותה כרוכה בכרומוזום X, והידועה כרככת היפו-פוספטמית (hypophosphatemic rickets), שהיא מחלת עצמות מוכרת.


אך מעניין לציין שהחלבון FGF23 גם מעכב את פעילות האנזים 1-α hydroxylase שכבר הוזכר למעלה, התורם לשפעולו של ויטמין D. מכאן ברור שמוטציה הפוגעת ב-FGF23, תגרום להיפר-פוספטמיה משני טעמים.


 


המנגנון השלישי הגורם להיפר-פוספטמיה הוא בזליגה של פוספאט מתוך התאים אל מחוצה להם, שהיא כשלעצמה איננה סיבה שכיחה לגרימת היפר-פוספטמיה, אך עלולה להחמיר את התופעה האחרונה כאשר זו נגרמת בשל בעיה כלייתית. מצבים קליניים העלולים לגרום להפרשת יתר של פוספאט מתוך התאים כוללים רבדומיוליזה או הרס ניכר של תאי רקמת שריר, וכן מצב הידוע כ-tumor lysis או תמס תאי סרטן בעיקר מסוג לימפומה או לויקמיה כאשר מתחילים טיפולים כימותרפיים הגורמים לתמס של מספר עצום של תאים סרטניים ושחרור תכולתם לדם.   


 


תחלואה, סבל ותמותה הקשורים להיפרפוספטמיה:


כמו שכבר הודגש, היפרפוספטמיה אפילו בדרגה גבוהה היא בדרך כלל מצב א-תסמיני מבחינה קלינית.


הסיבוכים האפשריים של היפר-פוספטמיה בטווח הקרוב כוללים היפו-קלצמיה חריפה ליצירת צפדת הפה, ובמקרים נדירים יותר להביא למשקעי סידן-פוספאט במפרקים, מתחת לעור וברקמות רכות אחרות.


כדאי להזכיר התרחשות מדי פעם מצבי היפר-פוספטמיה חריפה שנגרמו על ידי שתיית פוספו-סודה, התכשיר שנוהגים לשתות לפני ביצוע קולונוסקופיה להתרוקנות בני המעיים, והיא עלולה לגרום לכשל כליות חריף ואף למחלת כליות כרונית.


פוספו-סודה הוא משלשל הנרכש ללא מרשם רופא, המורכב בעיקר ממלחי סודיום-פוספאט. התופעה המסוכנת הזו הידועה כ-acute phospho nephropathy  נגרמת משקיעת גבישי סידן-פוספאט באבוביות הכליה. מצבים כרוניים של היפר-פוספטמיה עלולים להשפיע על מערכת הווסקולארית, העצמות, העור ועל הלב.


 


היפר-פוספטמיה עלולה בעיקר לגרום נזק לעצמות בהן הפוספאט מהווה מינראל חשוב, שכן עודף פוספאט בדם מביא לקשירה מרובה של סידן, ומכאן להפחתה ברמת הסידן היוני הבלתי קשור.


ירידה ברמת סידן יוני מגרה הפרשה של PTH, מה שמביא ליצירת היפר-פארא-תירואידיזם משני.


רמה מוגברת של PTH מביאים להגברת הפעילות בעצם, במובן של שחרור מוגבר של סידן מהעצם כדי לפצות את הירידה בריכוז הסידן החופשי בדם. תהליך זה מחליש כמובן את העצם. מנגנון נוסף של פגיעה בעצם, הוא בכך שרמת פוספאט גבוהה מעכבת את פעילות האנזים 1-α hydroxylase, המשפעל את ויטמין D. חסר בוויטמין זה כידוע מפחית את ספיגת סידן ופוספאט במעי, מה שפוגע כמובן במינרליזציה של העצם, ולאורך זמן הדבר פוגע במבנה הארכיטקטוני שלה, גורם לכאבי עצם ולנטייה לשברים.   


 


מטופלים עם אי-ספיקת כליות ורמה מוגברת כרונית של פוספאט בדם, מפתחים בהדרגה משקעי סידן ברקמות רכות בגופם. משקעי סידן/פוספאט בעור, גורמי לפריחה חטטית (פּפּולָארית) ולגֶרד.


אך משקעים גדולים יותר של סידן/פוספאט עלולים להתפתח במפרקים, שהם מכאיבים מאוד ועלולים לגרום להגבלות תנועה. משקעים אלה בעיניים תוארו לא אחת, וגורמים ל-conjunctivitis או מחלת “העין הוורודה”.


 


אך ללא ספק הסיבוך המשמעותי ביותר לטווח ארוך של היפר-פוספטמיה כרונית שאינה מתוקנת, היא בהופעת משקעי סיד בדופן כלי-דם, שיכולים להופיע ב-3 צורות: בהסתיידות של נימי דם (קפילארות)  או עורקיקים (עורקים קטנים), הסתיידות עורקים בינוניים והסתיידות בלב עצמו. משקעי סידן בכלי דם קטנים מאוד בעיקר בעור, מצב חמור הידוע כקלציפילקסיס (calciphylaxis), בו כתוצאה מסתימת כלי דם אלו נגרם נמק ומוות של התאים של כלי הדם שנפגעו. נגרמת פגיעה עורית קשה, עם התפתחות של כיבים שחורים ונמקיים, שעלולים להזדהם. מצב זה מסוכן ועלול להוביל אפילו למוות, ללא טיפול מתאים ודחוף.


 


משקעי סידן בעורקים בינוניים בגודלם, תוארו במטופלים עם כשל כליות.


יש הסבורים שתאי שריר חלק בשכבת ה-media הפנימית בדופן העורקים משנים ייעודם והופכים לתאים בעלי אופי אוסטאו-בלסטי יותר, לכאורה תאים יוצרי עצם הגורמים למינראליזציה של דופן כלי הדם. תמיכה להשערה זו מגיעה ממחקרים המדגימים התבטאות של חלבונים ספציפיים לאוסטאובלסטים כגו האנזים פוספטאזה בסיסית וכן החלבונים osteopontin ו-osteocalcin, כל זאת בתאי ה-media בדופן כלי דם עם משקעי סידן. מחקר אחד הדגים ספיגת פוספאט בדופן כלי הדם המתבצעת על ידי Pit-1, שהוא טרנספורטר החיוני להסתיידות תאי שריר בתגובה לעלייה כרונית ברמת פוספאט.


משקעי סידן בתוך הלב עצמו, עלולים לגרום להפרעות למערכת ההולכה החשמלית של הלב, וגרימת הפרעות בקצב הלב. משקעי סידן בשסתומי הלב בדרך כלל אינם משבשים את פעולת האחרונים, אך כאשר מוצאים הסתיידות של המסתם האורטלי (aortic valve) בעת מבדק אֶקוֹ לב, הדבר מהווה מדד פרוגנוסטי לא מבשר טובות באלה עם כשל כליות. 


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים