היפו-נתרמיה – על מצבים של היפו-נתרמיה בקרב מאושפזים
פרופ ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה
פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס),
פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
היפונתרמיה הוא התרחיש הבלתי נורמלי השכיח ביותר בין האלקטרוליטים (Giordano וחב' ב-American Journal of Emergency Medicine
משנת 2016).
גם היפו-נתרמיה מתונה עלולה להיות כרוכה בחסכים קוגניטיביים ובמעידות ונפילות, אך
בקרב מאושפזים בבתי חולים היא כרוכה בתמותה מוגברת (Adadhyay וחב' ב-American Journal of Medicine
משנת 2006).
באשפוזים, החולים מאובחנים לרוב עם היפו-נתרמיה בעת ניטור של תחלואה כרונית. ממצא
זה ממריץ להערכה מחודשת של הסיבות לו, כגון שימוש בתרופות, מחלה סרטנית, או
אי-ספיקה של בלוטת האדרנל (Spasovski
וחב' ב-European
Journal of Endocrinology
משנת 2014).
הגדרה של היפו-נתרמיה:
היפונתרמיה מוגדרת כערך נתרן הנמוך מתחום הנורמה שהוא 133-135 מילימול'/ליטר, והוא
מסווג לחסר קל, חסר מתון וחסר חמור, עד כדי אפשרות של סיכון חיים בפרט כאשר חסר זה
משולב עם תסמינים נוספים (Verbalis
וחב' ב-American
Journal of Medicine
משנת 2013).
יחד עם זאת, יש רק מתאם מועט בין רמות נתרן נמוכות בנסיוב ותסמיניות, אם כי יש
בהחלט להתחשב בהיפו-נתרמיה כאשר שוקלים את מידת הדחיפות וההתנהלות במצב זה. התרחיש
של היפו-נתרמיה יכול להיות חריף (לפרק זמן של עד 48 שעות), או כרוני לפרק זמן
ממושך יותר.
הסיכונים של היפונתרמיה קלה:
למרות שהיפו-נתרמיה קלה יכולה להיות א-תסמינית, אפילו רמות מתונות של היפו-נתרמיה
עלולות לשמש בסיס לנפילות ולחסכים קוגניטיביים. במחקר מבוקר שכלל 122 מטופלים עם
היפו-נתרמיה, 21% מתוכם הגיעו לאשפוז לאחר נפילות בהשוואה ל-5% שהגיעו לאחר נפילות
עם רמת נתרן תקינה (Renneboog וחב' ב-American Journal of Medicine משנת 2005).
הסיכון של נפילות היה מוגבר בכל רמת נתרן מתחת 132 מילימול'/ליטר. היפו-נתרמיה
כרונית היא גורם סיכון הן לאוסטאופורוזיס (פי-4) או לשברים מפריכות עצם (פי-4.6)
על פי Usala
וחב' ב-Journal of Clnical Endocrinology & Metabolism
משנת 2015.
ההתייחסות אל נבדקים א-תסמיניים עם היפונתרמיה, צריכה להיות יסודית גם אם החסר
באלקטרוליט זה מתון 130-133 מילימול'/ליטר.
יש צורך לברר מהן התרופות הנצרכות לאחרונה, ובחינה של סטאטוס נוזלי הגוף. הבדיקות
הראשונות שיש לבצע כוללות את האוסמולריות של השתן, רמת נתרן השתן, וכן רמת
קורטיזול בשעת 0900.
בהתחשב בתרחיש הקליני, ההתנהלות ההתחלתית היא
בירור של השפעה תרופתית, או/ו מגבלות שתייה. היפונתרמיה קלה ונסבלת יכולה להיות
סבירה אם המטופל מגלה יציבות ברמות הנתרן שלו במהלך טיפול תרופתי מתמשך.
אם המטופל הוא א-תסמיני קלינית, והוא היפו-נתרמי תוך צריכת תכשירים הגורמים
להיפונתרמיה, יש להפסיק שימוש בתכשירים אלה (אם הדבר אינו פוגע במטופל) ולחזור על
הבדיקה של רמת נתרן לאחר 14 יום. אם התוצאות ההתחלתיות מרמזות לאפשרות
של תסמונת ההפרשה הלא תואמת של הורמון ADH או SIADH
(הידועה כ-syndrome of inappropriate
antidiuresis)
שהיא תסמונת הכרוכה בהפרשת יתר של ההורמון ואזופרסין, יש לבחון את הסיבות לכך בלי כל
קשר לשיפור ברמת הנתרן. סיבות אחדות עלולות לגרום לתסמונת האחרונה, ואפילו תחלואים
חדים או כרוניים של מערכת העצבים עלולים לגרום לה.
תסמינים חריפים של היפו-נתרמיה יכולים להיגרם
במצבים של בצקת במוח, ללא קשר לרמה הממשית של נתרן בפלזמה. יש להתנהל בזהירות
בהיפו-נתרמיה א-תסמינית, שכן טיפול זריז במיוחד לתיקון המצב עלול לגרום לסיבוכים
דוגמת מה שידוע כ-pontine myelinolysis מרכזי (או CPM).
זהו מצב נוירולוגי בו נגרם נזק חמור למעטפת המיאלין של תאי העצב באזור גזע המוח.
ברוב המקרים הוא נגרם מנזק טיפולי, ומאופיין על ידי שיתוק חריף, קשיי בליעה
ודיבור, ותסמינים נוירולוגיים אחרים. ההמלצה היא להפנות מטופלים עם רמות נתרן נמוכות
מ-125 מילימול/ליטר ליחידת טיפול חירום, ואילו במקרים של ערכי נתרן בדם של 125-129
מילימול'/ליטר יש להתייעץ עם אנדוקרינולוג על אפשרות של הפניה לאשפוז.
תרופות והיפונתרמיה:
פרמאקו-תרפיה היא סיבה שכיחה להיפו-נתרמיה. תכשירים משתנים ממשפחת התיאזיד הם
הגורם השכיח ביותר.
מחקר תצפיתי שנערך בקרב מאושפזים, מצא ש-13.7% מקרב המטופלים עם תיאזידים תועדו עם
היפו-נתרמיה (Clayton
וחב' ב-British Journal of Clinical
Pharmacology משנת
2006).
למרות שהשימוש בתיאזידים פוחת, עדיין תועדו בבריטניה בשנת 2018 למעלה מ-14 מרשמים
של תיאזידים, או תכשירים דמויי-תיאזידים.
בסקירה בבית חולים מרכזי בלונדון, נמצא ש-29% מהמאושפזים עם היפו-נתרמיה (רמות
נתרן מתחת ל-125 מילימול'/ליטר), צרכו תיאזיד.
מבין מאושפזים בגיל מתקדם, עד 75% מתוך אלה עם היפו-נתרמיה צרכו תיאזידים (Cumming
וחב' ב-PLos One
משנת 2014).
תכשירים דמויי-תיאזיד כגון indapamide ו-hydrochlorothiazide גם
כן נכרכים עם היפו-נתרמיה (Al
Qahtani וחב' ב-Saudi Journal of Kidney Disease &
Transplantation משנת 2013).
תכשירים תיאזידיים מקובלים לטיפול ביתר לחץ-דם ובמצבי בצקת בשל מחירם הנמוך
וההיכרות הממושכת עם יעילותם, אך הם גם כרוכים מדי פעם באשפוזים בגין היפו-נתרמיה
חמורה, וכיוון שתרחיש זה המושרה על ידי תיאזיד נוטה להישנות בחלק מהמטופלים, חשוב
להימנע מצריכת תכשיר זה במטופלים האחרונים (Friedman
וחב' ב-Annals of Internal Medicine משנת 1989).
משתני לולאה עלולים גם כן לגרום להיפו-נתרמיה, אך
השפעה זו מתרחשת בעיקר כאשר הם ניטלים בשילוב עם תרופות כגון מעכבי האנזים המהפך
אנגיוטנסין, או בשילוב עם spironolactone (Sonnenblick וחב'
ב-Chest
משנת 1993).
רק לעתים נדירות קל להפסיק לחלוטין טיפול במשתני לולאה, שכן הצטברות נוזלים בגוף
עלולה להתרחש מחדש.
באופן אופייני, תיתכן פשרה בין הגבלת צריכת נוזלים והמינון של משתן הלולאה, באופן
שניתן להתפשר עם דרגה מתונה של היפו-נתרמיה. גם תכשירים אנטי-דיכאוניים
ואנטי-פסיכוטיים יכולים להשרות SIAD על ידי אצירת נוזלים וירידה ברמת נתרן
בפלזמה (Farmand
וחב' ב-American
Journal of Medicine משנת 2018, ו-Meulendijks
וחב' ב-Drug
Safety משנת
2010).
הסיכון הגדול ביותר להיפו-נתרמיה עלול להיגרם על ידי מעכבי קליטה
חוזרת בררניים של סרוטונין (או Selective
Serotonin Reuptake Inhibitors), ובעיקר
citalopram,
המגביר את הסיכון להיפו-נתרמיה פי-7.8 (Leth-Møller וחב'
ב-British Medical Journal Open משנת 2016).
תכשירים כגון mirtazapine
ונוגדי-דיכאון תלת-ציקליים פחות צפויים להשרות SIAD,
ויכולים להילקח בחשבון כראויים קלינית. גם תכשירים אנטי-פסיכוטיים נכרכו עם
היפונתרמיה. בין התכשירים האנטי-אפילפטיים יש לציין את carbamazepine,
oxcarbazepine
ו-eslicarbazepine
הנכרכים לעתים הקרובות ביותר עם היפונתרמיה (Intravooth
וחב' ב-Epilepsy
Research משנת
2018).
יקצר המקום מהכיל רשימה של תכשירים מקובלים המומלצים למטופלים, אך גם עלולים לגרום
להיפונתרמיה, בעיקר בקרב מטופלים קשישים (Gandhi וחב'
ב- Canadian Journal of Kidney Health and Disease משנת 2016).
SIAD או
תסמונת ההפרשה הלא תואמת של הורמון ADH:
ב-SIAD
פעילות מוגברת של ההורמון ADH מייצרת מצב של עודף מים ללא אצירה עיקרית של
נתרן. נפח הנוזלים המוגבר לא יכול היה להתגלות קלינית, והמטופלים נראים בעלי נפח
נוזלים תקין כי קשה להבחין בין מצבים עם נפח נוזלי תקני (euvolaemic)
לבין מצבים עם נפח נוזלי מופחת (hypovolaemic), בשגרה הקלינית.
ביחד עם הממצאים הקליניים, המאפיינים הביוכימיים הם שתן מרוכז באופן בלתי ראוי
(מעל 100 מיליאוסמול /ק"ג מים) או ריכוז מוגבר של נתרן בשתן (מעל 30
מילימול'/ליטר).
חשוב לציין ש-SIAD
עשוי להיות מאובחן רק בהיעדר חוסר תפקוד של בלוטת האדרנל, הכליות, הכבד, או בלוטת
התירואיד. SIAD
יכול להיגרם על ידי תרופות שונות, זיהום נשימתי, מפגעים של מערכת העצבים המרכזית, או
ממאירוּת. כאשר אדם החשוד למחלה ממאירה ולוקה גם בהיפו-נתרמיה יש לחשוד בקיום של SIAD.
השיטה הפשוטה ביותר לטפל ב-SIAD היא בהגבלת שתיית נוזלים, ויש הממליצים להגביל את המטופל לשתייה של 500
מיליליטר נוזלים ביום.
אך מגבלת שתייה זו עלולה להכביד על שגרת החיים ולעתים קרובות קשה למימוש.
יש לציין שהמגבלת שתייה אינה בהכרח הגבלה קלורית או הגבלת צריכת נתרן.
הגבלת צריכת נוזלים כשלעצמה, לרוב אינה מספיקה לשחזר את רמות הנתרן התקינות, בעיקר
באלה עם אוסמולליות בשתן הגבוהה מ-500
mOsm/kg H2O.
אחד הטיפולים היעילים והמורשים במקרי SIAD הוא ב-Tolvaptan
שהוא מעכב של vasopressin-2
receptor, אך
יש להתחיל את הטיפול בו במתינות ובזהירות כיוון שהוא עלול לגרום לתיקון מהיר מדי
של היפו-נתרמיה, בעיקר בקשישים, עם כל המשתמע מכך. הנחיות בינלאומיות ממליצות נגד
השימוש ב-demeclocycline,
שהוא תכשיר אנטיביוטי טטרציקליני, בשל תופעות הלוואי שלו של diabetes insipidus
נפרוגני.
סיבות נוספות להיפונתרמיה:
חסר של ההורמון ACTH
כתוצאה מתת-פעילות של ההיפופיזה, יכול להוביל ליכולת מופחתת של הפרשת מים, תרחיש
המחקה SIAD.
תת-פעילות של התירואיד, בדרך כלל כרוכה עם היפו-נתרמיה בתרחיש של myxedema
(או בצקת רירית) בה ניכרת נפיחות מוצקה ויבשה של העור ושל הרקמה התת-עורית, לדוגמה כאשר תפוקת הלב פוחתת ומביאה להגברה של
רמות ההורמון .vasopressin
גם היפו-אדרנליזם (כתוצאה ממחלת אדיסון או מסיבות אחרות), גורמת לחסר של
אלדוסטרון, וממילא לאיבוד של מים ושל נתרן, וכך להיפו-נתרמיה, המלווה בדרך כלל גם
על ידי היפו-קלמיה. מצבים אלה ניתן לשלול על ידי מדידת רמות קורטיזול (הנלקח בשעה
0900), וכן ביצוע בדיקות תפקודי התירואיד.
היפו-נתרמיה הנובעת מאי-ספיקת לב, כליות או כבד, כרוכה בפרוגנוזה גרועה (Heuman
וחב' ב-Hepatology
משנת 2004).
תרחיש של polydipsia או
צריכת נוזלים רבה, גורם להיפו-נתרמיה כאשר נפח הנוזל ששותים גדול מיכולת הסינון
המרבית של הכליות. נטייה זו של שתייה מוגזמת לרוב קשורה למפגעים נפשיים ובעיקר
סכיזופרניה.
תוצאת אוסמולליות בשתן הנמוכה מ-100
mOsm/kg H2O
בנוכחות של היפו-נתרמיה, מצביעה באופן בולט לכיוון של polydipsia.
יש להביל צריכת נוזלים באמצעים של הסברים ושכנוע, אך תיתכן גם צריכה במקביל של furosemide
(Srinivasan
ו-Narashimhan
ב-British Medical Journal Best
Practice Guide משנת
2017).
מכשלות שכיחות בהתנהלות עם היפו-נתרמיה:
1)
בחינה לא מספקת של שיווי המשקל הנוזלי: יש למדוד את
לחצי-הדם בשכיבה ובעמידה וכן את הלחץ בווריד הצווארי.
2)
הנחה מוטעית שבחילה והקאות מצביעים תמיד על היפו-נתרמיה.
יש לקחת בחשבון שבחילות והקאות יכולות להיות הגורם להיפו-נתרמיה ולא תופעות הלוואי
הנגרמות מהיפו-נתרמיה.
3)
אבחון יתר של SIAD:
עלול להיגרם מבלבול ואי הקפדה בנטילת בדיקות שתן. יש להקפיד על מיכל סטרילי לאיסוף
שתן של 24 שעות, למדידת נתרן ואוסמולליות בשתן. כמו כן אבחון-יתר זה עלול להיגרם
על ידי אי השלילה של היפו-תירואידיזם או היפו-קורטיקוליזם.
4)
אי היכולת לאבחן את הגורם האמיתי של SIAD:
נגרמת משלל תרופות הניטלות בעת ובעונה אחת.
5)
ההשערה שהיפו-נתרמיה הוא מצב לא משמעותי: יכולה
לנבוע מחוסר תסמינים קליניים.
6)
מרשם של נטילה פומית של NaCl
כצורת טיפול מתוך מחשבה שהדבר ישפר וימנע היפו-נתרמיה.
בנוסף, שבץ, זיהום על ידי מניניגוקוקוס, טראומה
גופנית, עירור אדרנרגי או הפרשה אקטופית של
ההורמון ואזופרסין על ידי גידולים שונים (כגון גידולי ריאה מסוג קרצינומה קשקשית, small cell carcinoma).
גם תרופות עלולות לגרום להגברת ההפרשה של ההורמון
ואזופרסין: טגרטול, ציקלופופסמיד (תרופה הניתנת בכימותרפיה),
נוגדי דיכאון (כגון פרוזאק), תרופות לטיפול פסיכיאטרי
כגון הלידול, ברומו-קריפטין וכו'. ניתוחי חזה
גדולים עלולים להביא גם הם לאירוע של SIADH. גם מחלות ריאה כגון אטלקטזיס, דלקת ריאות או אסתמה עלולות להביא ל-SIADH.
SIAD
יכולה להופיע גם בחולים בעלי היפונתרמיה, שעלולה להיגרם מעודף של
ההורמון ADH.
האוסמולליות בפלסמה גדלה ורמות הנתרן באופן יחסי קטנות. יחד עם זאת, גם חולים בעלי
אוסמולליות פלסמה נמוכה, הם חולים אשר ניתן לחשוד כי הם סובלים מ-SIADH.
אצל חולים עם אוסמולליות שתן נמוכה פחות
מהמקסימום ניתן לחשוד גם כן כי הם סובלים מ-SIADH.
באופן כללי, כאשר הפלסמה מהולה, נצפה כי השתן יהיה מהול מאד, אולם מאחר שאצל חולים
אלו יש עודף בהורמון ואזופרסין, השתן יהיה מרוכז מעט יותר.
יש לשלול מספר מצבים אחרים על מנת לאבחן חולה ב-SIADH. כך
למשל, חולה הסובל ממחלת כליות, יסבול מפגיעה ביכולת ריכוז ומיהול השתן ולכן לאו
דווקא יסבול מ-SIADH.
באותו האופן, חולה אשר סובל מאי ספיקה של האדרנל הוא חולה המאופיין במחסור בקורטיזול, אשר מדכא הפרשה של ואזופרסין. לכן היעדר
קורטיזול יביא להפרשה מוגברת של ואזופרסין. חולים בעלי תת פעילות של בלוטת התריס סובלים גם הם כתוצאה מעודף של ואזופרסין,
וכן נשים בהריון.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
