פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולרית וביוכימיה (בדימוס), פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
היפו-מגנזמיה היא סיבוך הנגרם על ידי מעכבי calcineurin ונראית חמורה יותר בטיפול עם tacrolimus מאשר עםcyclosporine (Thomas וחב' ב-Nephrology & Dialysis Transplantation משנת 1992, Miura וחב' ב-Transplantation משנת 2002).
נמצא גם שככל שרמות קראטינין בנסיוב גבוהות יותר כרוכות ברמות מגנזיום נמוכות יותר במטופלים המקבלים מעכבי calcineurin.
גורמים אחרים להיפו-מגנזמיה יכולים להיות נוכחים במהלך עיכוב בתפקוד הכליות כגון צריכת מגנזיום מועטה, איבוד מגנזיום מסיבה גסטרו-אינטסטינלית, ופוליאוריה (ריבוי שתן) הנגרמת מנזק לאבוביות (Hslu Gockeoglu ב- enal Failure משנת 2014, Rodrigues וחב' ב-Transplantation Proceedings משנת 2017, ו-Sinangil וחב' ב-Progress in Transplantation משנת 2016, Isakov וחב' ב-Kidney Blood Pressure Research משנת 2022).
כמו כן, היפו-מגנזמיה הנגרמת מטיפול עם מעכבי calcineurin נכרכה עם סוכרת המתפתחת לאחר השתלת כליה (Atsmon & Dolev ב-Drug Safety משנת 2005).
יעדים ביונקים של מעכבי Rapamycin:
היפומגנזמיה בגין איבוד מגנזיום דרך הכליות היא סיבוך של מעכבי rapamycine. (mTOR) mammalian target of.
תרופות אלו מפחיתות את יציבות TRPM-6 ובכך מסייעות להפחתת הביטי של TRPM-6 בתאי הנפרון הדיסטליים.
דרגת ההיפו-מגנזמיה חמורה פחות מאשר זו המתקבלת בטיפול עם מעכבי calcineurin (San Cecilio וחב' ב-Proceedings Transplatation of משנת 2010).
הבדל זה תועד במחקר רטרוספקטיבי של 138 מושתלי כליה המטופלים עם מעכבי calcineurin שהועברו לטיפול עם מעכבי mTOR.
השפעת תכשירים משתנים על היפו-מגנזמיה:
עם יוצאי הדופן של תכשירים משתנים האוצרים אשלגן, תכשירים המטפלים באבוביות הפרוקסימליות, בלולאה של Henle ובנפרון הדיסטלי, כרוכים באיבוד מגנזיום ובהיפו-מגנזמיה.
נראה יחד עם זאת, משתנים מסוג תיאזידים כרוכים ביותר היפו-מגנזמיה מאשר משתני הלולאה. בניגוד לכך, משתנים אוצרי אשלגן כגון amiloride ואנטגוניסטים של מינרלו-קורטיקואידים, מגבירים את הספיגה מחדש של מגנזיום באבוביות. תכשירים נוספים עם תכונות משתנות, מעכבי sodium-glucose transport protein-2 אוSGLT2 , כרוכים עם השיפור בריכוזי מגנזיום (Kieboom וחב' ב-Pharmacoepidemiology Drug Safety משנת 2018, Toto וחב' ב-Journal of Diabetes Complications משנת 2019, Ray וחב' ב-Kidney Medicine משנת 2020, ו-Ohara וחב' ב-Nephrology משנת 20129).
מבחינה מכניסטית, המשתנים מסוג תיאזידים ומשתני לולאה, מסייעים לאיבוד מגנזיום בכליות על ידי חסימה של קו-טרנספורטרים של נתרן מסוגNKCC2 (או sodium-potassium-chloride cotransporter) ואתNCC אוsodium chloride cotransporter, ובכך מפחיתים את הטרנספורט התאי של מגנזיום.
לדוגמה, האנטגוניזם של הטרנספורטר NKCC2, מקהה את ה-voltage האפיתליאלי החיובי ומגבילה את הרנספורט של מגנזיום.
עיכוב של הטרנספורטר NCC עם תיאזידים, משרה שנמוךdown regulation) ) של TRPM-6 ומעודדת איבוד מגנזיום בכליות (Al-Rasheed וחב' ב-Pediartric Neurology משנת 2000, ו-Pham וחב' ב-International Journal of Nephrology & Renovascular Disease משנת 2014).
ההשפעה של דיורטיקה הגורמת להיפו-מגנזמיה משתנה עם סוג התכשיר. לדוגמה, תיאזידים מגבירים את הסכנה להיפו-מגנזמיה פי- 2-3כפי שנמצא במחקר שבוצע ב-9,280 מטופלים. בניגוד לכך, דיורטיקה המכוונת כנגד NKCC2 לא הגבירה את הסיכון של היפו-מגנזמיה באותה מידה.
חשוב להדגיש שטיפול משולב של טיפול דיורטי (מעכבי לולאה ותיאזידים) כרוך בהיפו-מגנזמיה חמורה דרך העיכוב של אתרים אבוביים רבים של ספיגה מחדש של מגנזיום.
השפעת aminoglycosides על היפו-מגנזמיה:
גם אמינו-גליקוזידים דוגמת gentamycin, וכן amikacin streptomycin ונאומיצין, יכולים לגרום להיפו-מגנזמיה ( Singh וחב' ב-Indian Journal of Nephrology משנת 2016, במספר מקרים, איבוד מגנזיום בכליות נמשך גם לאחר הפסקת הטיפול עם אמינו-גיקוזידים מה שמבטא נזק חמור לאבוביות או שהייה ממושכת של התכשיר בקליפת הכליות.
במחקר שנערך באנשים בריאים נמצאה עלייה גדולה פי-4 בהפרשת מגנזיום בשתן לאחר טיפול חד-פעמי של אמינו-גליקוזידים. איבוד מגנזיום בכליות מטיפול עם אמינו-גליקוזידים אופייני לתסמונת Bartter (Landau ו-Kher ב-Pediatric Nephrology משנת 1997).
סבורים שאמינו-גליקוזידים נקשרים לקולטן החש בסידן המופיע על תאי אבוביות הממוקמים בצד הבאזו-לטרלי של ה-thick Ascending Limb. קישור זה גורם לעיכוב הטרנספורט של מגנזיום ב-NKCC2 וב-ROMK או renal outer medullary potassium channel ) הפוגע בטרנספורט הפארא-תאי של מגנזיום וגורם להיפו-מגנזמיה.
בנוסף, גנטמיצין נמצא משנמך את NKCC2 בלולאת Henle במינונים נמוכים, ואת האבובית הפרוקסימלית NHE3 או sodium/proton exchanger isoform 3 במינונים גבוהים.
נמשיך ונדון במשמעות הקלינית של בהיפו-מגנזמיה במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
23/04/2023
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
