היפומגנזמיה – משמעות הקלינית של היפו-מגנזמיה – ההתנהלות והטיפולים – חלק א

פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולרית וביוכימיה (בדימוס), פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

אי סדירות של מגנזיום שכיחה בשגרה הקלינית ויכולה להתבטא קלינית כמפגעים קרדיו-וסקולריים, נוירו-שריריים ואי סדירות של איברים רבים נוספים.
מצב של היפומגנזמיה הרבה יותר שכיח מזה של היפר-מגנזמיה, שמוצאים בדרך כלל במטופלים עם קצב מופחת של glomerular filtration rate והמטופלים על ידי תכשירים מכילי-מגנזיום.
בנוסף למפגעים תורשתיים של התנהלות עם מגנזיום, מוצאים היפו-מגנזמיה במצבים של איבוד יון מתכתי זה במפגעים של מערכת העיכול, או של מערכת השתן, והן כתוצאה מתכשירים דוגמת amphotericin B, aminoglycosides וציספלטין. החלפה של מגנזיום יכולה להיות מאתגרת בתכשירים פומיים שהם בדרך כלל יעילים יותר בהחלפה איטית של מגנזיום במאגרי הגוף, אך מתן מגנזיום בעירוי ורידי נראה יעיל בטיפול במצב המאיים יותר וחמור יותר של היפו-מגנזמיה.

מגנזיום הוא הקטיון התוך-תאי השני במעלה בגוף, ויש לו תפקיד חשוב כקו-פקטור של מספר אנזימים חשובים, כמו גם תפקיד חשוב של מגוון תהליכים החל ממטבוליזם של אנרגיה, וכלה ברגולציה של תהליכים תאיים כגון תעלות יוניות, תהליכי תפקוד ממברנליים וכן תהליכים במטבוליזם של חומצות גרעין וחלבונים.
החשיבות של מגנזיום משתקפת במגוון של מצבים קליניים הנגרמים על ידי פגיעה בהומאוסטזיס של מגנזיום.
בנוסף, למרות שאין מידע על קשר ישיר, מחלות כגון סוכרת, פרקינסון, ומצבים נוירולוגיים אחרים קשורים אף הם למצבים של היפומגנזמיה.

להלן סדרת מצבים שכיחים הקשורים להיפו-מגנזמיה:

מצבים הקשורים למערכת העצבים המרכזית:

Tremor tetany (טטניה), עלייה אנורמאלית ברמת הפעילות של העצבים והשרירים המתבטאת בעוויתות של הגפיים, spasms, התכווצות שרירים (muscle cramps), ניסטגמוס של העין, ופרכוסים.
מצבים הקשורים למפגעים קרדיו-וסקולריים: שינויים אלקטרו-קרדיוגרפיים (כגון הרחבת הקומפלקס QRS, שיאים בגליT , והארכה של המקטע PR).
התכווצויות מוקדמות של עליות וחדרי הלב, פרפור עליות, אריתמיות חדריות (torsades de (pointes.
אנומליות נוספות של אלקטרוליטים: היפוקלצמיה, היפוקלמיה.

מאגרי מגנזיום במבוגרים במשקל ממוצע הם בערך 24 גרם, כאשר הכמות הגדולה ביותר נמצאת בעצמות (55-60%), ואחריה תכולת התאים של שרירי השלד (20%), רק 1% מסך המגנזיום בגוף מצויה מחוץ לתאים וניתן למצאה בשלוש צורות:
א) בצורה יונית ופעילה פיזיולוגית שאינה קשורה לחומרים אחרים (60-5%),
ב) בצורה בה קשור המגנזיום לחלבונים (30%),
ג) בצורה בה נמצא המגנזיום בקומפלקס עם ציטראט, פוספאט, ואניונים אחרים (10% או פחות) (de Baaij וחב' ב- Physiological Reviews משנת 2015).

הסטאטוס של מגנזיום נקבע על ידי מדידות של סך רמת מגנזיום בנסיוב שנעה בין 1.7-2.3 מיליגרם/דציליטר.
הספיגה היומית הממוצעת של מגנזיום היא בממוצע 300-360 מיליגרם. ניתן למצוא אותו כתוסף למספר דגני בוקר (cereals) ) וסוגי מזון מועשרים. הכמויות מומלצות במזון תלויות בגיל והן עולות עד גיל 31 שנה.

התנהלות מגנזיום בכליות:

בערך 30-50% מהמגנזיום שמגיע במזון נספג במעי, בעיקר במעי הדק.
הספיגה במעי הופכת יעילה יותר במצבי חסר של מגנזיום, בהם ספיגת המגנזיום עשויה להגיע עד 80% מכמותו הנקלטת (Schuchardt ו-Hahn ב-Current Nutrition Food Science משנת 2017).
מגנזיום נספג ב-jejunum וב-ileum דרך מסלולים פארא-תאיים, בעוד שספיגתו במעי הגס מתבצעת דרך תעלות יונים של transient receptor potential melastatin) או(TRPM) type 6 ומופרשת דרך sodium-magnesium exchanger cyclin M4 באזו-לטראלי (Luongo וחב' ב-Colon Nutrients משנת 2016).
לאחר הפילטרציה, בערך 10-20% של המגנזיום נספג מחדש באבוביות הקריבניות (פרוקסימליות) של הכליה דרך מסלולים פארא-תאיים, ומוּנע על ידי גרדיאנטים אלקטרוכימיים התומכים ביציאת מגנזיום מהחלקים הרחיקנים יותר של האבוביות הקריביניות.
מאוחר יותר, 50-70% של מגנזיום נספגים מחדש בקטע העולה העבה של לולאת Henle, בעוד ש-10% של המגנזיום עוברים דרך הקטע המפותלconvoluted) ) של הקטע הדיסטלי של האבובית (DCT).
הספיגה מחדש של המגנזיום ב-DCT מבוקרת באופן ניכר, אם כי המנגנון מורכב ביותר ונסמך בעיקר על התפקיד של epidermal growth factor או EGF) והקולטן שלו ביחד עם TRPM-6.

מספר תרופות עלולות לגרום להיפומגנזמיה:

מנגנון פעילות של תרופות אלו, הוא בהחדרת מגנזיום לתוך התאים על ידי איבוד מגנזיום במערכת העיכול כתוצאה מהפרעה לספיגתו במעי הגס והן כתוצאה מהגברת פעילות המעיים והפרשתו בצואה, והפרשה מוגברת של מגנזיום בשתן.
התרופות שגורמות להיפומגנזמיה בהחדרתו לתאים הן אינסולין, אפינפרין, terbutaline ,salbutamol ,theophylline, מטפורמין ותרפיה על ידי אלקלי.
תרופות הגורמות להיפומגנזמיה על ידי איבוד מגנזיום במערכת העיכול הן קולכיצין, מעכבים של משאבת המימן (( PPIאנטיביוטיקה הגורמת לשלשולים, patiromer תכשירים כימותרפיים הגורמים נזק לרירית המעי (Stein וחב' ב-Therapy & Advances in Medical Oncology משנת 2010), ומטפורמין.

תרופות הגורמות להיפו-מגנזמיה על ידי הגברת הפרשתו דרך הכליות בשתן הן תכשירים משתנים כגון furosemide ותיאזידים.
תכשירים כימותרפיים על בסיס פלטינום, אנטגוניסטים של הקולטן של epidermal growth factor כגון cetuximab ו-panitumumab, מעכבים של mTOR או mammalian target of rapamycin, מעכבים של calcineurin (כגון cyclosporin ו-tacrolimus, אמינוגליקוזידים, pentamidine, foscarnet, דיגוקסין ו-theophylline (Bosman וחב' ב-Proceedings of Nutrition Society משנת 2021), Liamis וחב' ב-Pharmacology & Research Perspectives משנת 2021).

היפו-מגנזמיה עלולה להתפתח באופן שניוני למעכבי משאבת מימן (PPI): השפעה זו תוארה לראשונה בשנת 2006 (Brewster ו-Perazella ב-Clinical Nephrology משנת 2007, ו-Epstein וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2006).
מטה-אנליזה של 16 מחקרים תצפיתיים שכללו במקובץ 113,000 משתתפים, בחנה את הקשר בין PPIs וההתרחשות של היפו-מגנזמיה (Hoorn וחב' ב-American Journal of Kidney Disease משנת 2010). עיכוב של משאבת המימן נקשר משמעותית עם התפתחות היפו-מגנזמיה ב-71% ו-p<0.001).
היפומגנזמיה התפתחה גם בצורכי תכשירים משתנים, וחזרה למצב הנורמלי של מגנזיום עם הפסקת הטיפול במשתנים (Hess וחב' ב-Aliment Pharmacological Therapy משנת 2012, ו-Parazella ב-Kidney International משנת 2013).
המנגנון המוצע להיפו-מגנזמיה הנגרמת על ידי מעכבי משאבת מימן, הוא בהפרעה לטרנספורט אקטיבי של מגנזיום במעי הגס (William ו-Danziger ב-World Journal of Nephrology משנת 2016, ו-Gommers וחב' ב-FASEB Journal משנת 2019).

ספיגה אקטיבית של מגנזיום במעי הגס מתווכת על ידי תעלות היונים TRPM-6 ו-TRPM-7, שהם שני הטרנספורטרים המדוכאים על ידיPPIs (Srinutta וחב' ב-Medicine משנת 2019). תוך התבססות על single nucleotide polymorphisms של הגן המקודד ל-TRPM-6 במטופלים עם היפו-מגנזמיה הכרוכה במעכבי משאבת המימן, יש השערה שנשאים הטרוזיגוטיים של TRPM-6/TRPM-7או שינויים ב-pH במעי, משחקים תפקיד בירידה בטרנספורט של מגנזיום (Sharara וחב' ב-Clinical Gasteroenterology & Hepatology משנת 2016, ו-Krzych וחב' ב-Acta Biochimica Polonica משנת 2017).

להיפו-מגנזמיה משימוש ב-PPIs יכול להיות קשר לצריכה פחותה של מגנזיום במזון וכן למגוון נמוך יותר של מיקרובוטה במעי.
תסיסה בקטריאלית של המיקרוביוטה במעי גורמת להחמצת המעי הגס, מה שמגביר את המסיסות של מגנזיום, ומעצים את ספיגת מגנזיום על ידי TRPM-6.
כיוון ש-PPIs נמצאו מפחיתים את מגוון המיקרוביוטה של המעי, הם מסוגלים לשנות את ה-pH במעי ולהפוך אותו לבסיסי יותר.
למעשה, פעילות TRPM-6 גדולה יותר כשה-pH נמוך יותר למרות הביטוי המוגבר של TRPM-6 (ירידה של 39% בספיגה של מגנזיום במעי הגס של חולדות מטופלות עם omeprazole למרות עליה בביטוי של החלבון
.TRPM-6ההשפעה של PPIs כנראה תורמת להפחתה בספיגה של מגנזיום במעי הגס ולהיפו-מגנזמיה. זאת ועוד, היפו-מגנזמיה מתפתחת באופן סביר יותר בקשישים המטופלים באופן כרוני עם PPIs יש קשר בין היפו-מגנזמיה ו-PPIs במטופלים עם מחלת כליות כרונית (Hughes וחב' ב-PLoS One משנת 2018).

תכשירים המגבירים את תנועתיות המעי:

תרופות המשרות bowel movement ומגבירות שלשולים יכולות לגרום להיפו-מגנזמיה.
בין התרופות הללו ניתן לכלול מגוון גדול של laxatives ותכשירים למניעת עצירות ותכשירי הכנה לקולונוסקופיה. לקסטיבים המכילים מגנזיום יכולים גם כן לגרום היפו-מגנזמיה כאשר מתן צואה רבה מתרחש ודרכו איבוד מגנזיום.
תכשירים אנטיביוטיים מסייעים להיפו-מגנזמיה על ידי השרייה של שלשולים על ידי שינוי הפלורה הנורמלית של המעי, וגרימה לריגוש-יתר של רירית המעי, וגרימה לדוגמה לקוליטיס שלClostridium difficile (Gianeli ב-JAAPA משנת 2017).

כימותרפיה עלולה לפגוע ברירית המעי להרבות בשלשולים ולאיבוד מגנזיום. שלשולים שכיחים ומתרחשים ב-50-80% מהמטופלים עם 5-fluorouracil , irinotecan ו-fluoropyrimidine כמו גם עם עם מעכבי tyrosine kinase ו-capecitabine.
קולכיצין המשמש לטיפול בשיגדון (gout) גורם אף הוא לשלשולים בעיקר במינונים גבוהים יותר ולגרום להיפו-מגנזמיה. רזינים המכילים אשלגן כגון sodium polystyrene sulfonate ו-patiromer עלולים אף הם לגרום להיפו-מגנזמיה הנגרמת באיבוד ניכר של צואה, ולמעשה היפומגנזמיה נמצאה ב-7% מהמטופלים עם patiromer במטה-אנליזה של מטופלים אלה.

איבוד מגנזיום בכליות:

טיפול כימותרפי עלול לגרום להיפו-מגנזמיה דרך איבוד מגנזיום בכליות.
תכשירים מבוססים על פלטינום כגון cisplatin ,carboplatin ו-oxaliplatin גורמים לאיבוד מגנזיום דרך הכליות, כמו בפגיעה חריפה בכליות.
היפו-מגנזמיה שכיחה ביותר בטיפולים עם cisplatin ופחות שכיחה בטיפולים עם carboplatin/oxaliplatin (Oronsky וחב' ב-Cancer Chemotherapy & Pharmacology משנת 2017, McMahon וחב' ב-Pediatric Nephrology משנת 2018, Lager ו-Daugaard ב-Cancer Treatment Review משנת 1999, Ariceta וחב' ב-Medical Pediatric Oncology משנת 1997, Stohr וחב' ב-Pediatric Blood Cancer משנת 2007, ו-Saito וחב' ב-European Journal of Pharmacology משנת 2017).

כ-90% מהמטופלים פיתחו היפו-מגנזמיה בהיעדר טיפול פרופילקטי כמו עירוי של saline או של מגנזיום. ציספלטין עלול לגרום לאיבוד מגנזיום בכליות על ידי שהוא מפחית את פעילות מסלול ה-TRPM/EGF ופוגע בטרנספורט של מגנזיום באבוביות הדיסטליות (Wang וחב' ב-Tumour Biology משנת 2015).
לא ברור עדיין האם ציספלטין מפחית ישירות את הביטוי של TRPM-6 mRNA או שהוא גורם להשפעה זו על ידי פגיעה תאית. הנזק לכליות שעלול לגרום לאיבוד מגנזיום בשתן עלול להיות קבוע.
במעקב של 3 שנים נמצא ש-50% מהמטופלים עם ציספלטין לוקים בהיפו-מגנזמיה ( Vickers וחב' ב-Toxicology & Pathology משנת 2004, ו- Van Angelen וחב' ב-Nephrology Dialysis & Transplantation משנת 2013).

נמשיך ונדון בהיפו-מגנזמיה במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
16/04/2023
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן