היערכות וממצאים חדשים המכוונים להילחם בתופעת העמידות לאנטיביוטיקה, חלק א`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה; פקולטה לרפואה סאקלר, ואוניברסיטת תל-אביב. 

תחילת הצריכה המסיבית של אנטיביוטיקה בשנות ה-40 (פניצילין כחלוץ
וסטרפטומיצין מייד אחריו), שינתה אז את פני הרפואה, תוך שהיא מספקת אמצעי יעיל
למניעת מחלות מיקרוביאליות, שהיוו במחצית המאה הקודם גורם התחלואה העיקרי.

אלא שכבר בשנות ה-50 החלה מתבררת בעיית העמידות שיצרו חלק מהחיידקים
הפתוגניים כלפי תכשירים אנטיביוטיים, מה שחִייב לנסות ולתור אחר סוגי אנטיביוטיקה
חדשים, שעמידות עדיין לא פותחה כלפיהם.

החיידקים החלו מפתחים עמידות לאנטיביוטיקה על בסיס העיקרון
האבולוציוני של הברירה הטבעית (natural selection). דהיינו, לאחר חשיפה ממושכת לאנטיביוטיקה, הושמדו החיידקים
הרגישים לה יותר, באופן שהותיר את אוכלוסיית החיידקים העמידים לה, שנעזרו על ידי
מוטציות אקראיות.

בנוסף, עמידות לאנטיביוטיקה, עשויה להיות מועברת בין הפתוגנים
השונים במנגנון של "העברה גנטית אופקית" בו חיידקים מסוגלים לקלוט
ולהטמיע גנים מחיידקים אחרים או מהסביבה, כאשר סוג מסוים של אנטיביוטיקה ניתן
באופן כרוני במינון נמוך לפרטים רבים, נוצר מה שקרוי "לחץ ברירתי" (evolutionary
pressure) הגורם להתפתחות עמידות לאנטיביוטיקה מאותו סוג.

מספר מנגנונים הוצעו שהביאו ליצירת
עמידות לאנטיביוטיקה:

א. על ידי הפחתת החדירות של החומר האנטיביוטי לתא החיידק, או על ידי
הגברת הוצאת חומר זה מתוך התא (efflux).

ב. מסלול מטבולי שחלו בו שינויים: לדוגמה, חיידקים המפתחים עמידות
לסולפונאמיד (סולפה) שהיה מהתכשירים האנטיביוטיים הראשונים שנכנסו לשימוש כבר
בשנות

ה-30. מולקולות הסולפונאמידים דומות במבנה שלהן לזה של חומצה
פארא-אמינובנזואית (PABA), והם  פועלים נגד חיידקים גראם חיוביים ושליליים.
הסולפונאמידים מעכבים בחיידקים את האנזים dihydropteroate synthase, ופוגמים ביכולת
הסינתזה של חומצה
פולית. בניגוד לחיידקים, בני אדם מקבלים חומצה פולית מהמזון, ולכן התרופה
סלקטיבית לחיידקים שאינם מסוגלים להשתמש ב-purines ממקור חיצוני, והם חייבים לסנתז חומצה פולית
בעצמם.

מסתבר שחיידקים מסוגלים לפתח עמידות לסולפונאמידים עקב מוטציות
שגורמות ליצור יתר של PABA, או ליצירה של אנזים שמסנתז חומצה פולית וזיקתו
לסולפונאמידים נמוכה, או על ידי שהם בעלי חדירות מופחתת של הממברנה לסולפונאמידים.

ג. שינוי במבנה המולקולה של החומר האנטיביוטי או אפילו פירוקה: חיידקים
שלמדו לייצא את האנזים β-lactamase הגורם להידרוליזה של טבעת ה-β-lactam המהווה מרכיב מרכזי
באנטיביוטיקות שונות ממשפחות הפניצילין, צפאלוספורין ו-amoxicillin, ומבטלים את פעילותם.

ד. הפרעה לקישור החומר האנטיביוטי ליעד שלו בחיידק: לדוגמה, פניצילין
או הנגזרות שלו, פוגעים בתהליך יצירת הפולימר פפטידוגליקן , על ידי שהם נקשרים
ופוגעים בפעילות של האנזים טרנספפטידאזה. כשלב של מנגנון העמידות, חל שינוי קל
במבנה של האנזים הטרנספפטידאזה בחיידק המפתח עמידות, וכך חלה הפרעה לקישור
הפניצילין לאנזים האמור. מנגנו עמידות דומה מוצאים גם במקרה של MRSA או הסטאפילוקוקוס הזהוב
העמיד למתיצילין.

אותם חיידקים עמידים זכו לכינויים כגון Bad bugs וכן Super-bugs, והייתה בעיה של ממש למצוא
תכשירים מדור חדש שיכניעו אותם, שכן הקושי העיקרי הוא במציאת תכשיר שיהיה מסוגל
לחדור דרך דופן החיידק. 

החיפושים אחר תכשירים יעילים היו מפרכים שכן רוב שמרים והפטריות
שהפרישו חומרים אנטיביוטיים, הם מיקרו-אורגניזמים של הקרקע, והבעיה כמובן התמקדה
בקבלת כמויות גדולות של אורגניזמים מייצרי אנטיביוטיקה טבעית אלה, שכן
הגישות הסינתטיות לא היו מסוגלות לבוא במקום האנטיביוטיקה
ה"טבעית".  

בעיית העמידות של חיידקים פתוגניים כנגד סוגי אנטיביוטיקה שונים לא
פסחה כמובן גם על ישראל. זכורה ההתפרצות שהתרחשה בבתי חולים של חיידק Klabsiell pneumoniae
 עמיד ל-carbapenem, כאשר ההתפרצות הראשונה
של חיידק עמיד זה דווחה בשנת 2001 בארה"ב, וישראל "התכבדה" במעמד
של המדינה הראשונה של עמידות לחיידק זה מחוץ לגבולות ארה"ב.

המושג CRE או Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae, מתייחס למשפחת חיידקי-מעי קשה לטיפול כיוון
שפיתחו עמידות לאנטיביוטיקה.

דוגמאות לחיידקים האחרונים הם Klebsiella ו-E.Coli, הנחשבים לחיידקים טבעיים בפלורת חיידקי
המעיים, שעלולים לפתח עמידות ל-carbapenem, שהוא תכשיר אנטיביוטי בעל טווח פעולה רחב, הפעיל כמעט כנגד כל
סוגי החיידקים, כולל אלה המתפתחים עמידות כלפי סוגי אנטיביוטיקה אחרים. אך
מסתבר שעם חלוף הזמן למדו חיידקי המעי לייצר עמידות גם כלפי carbapenem.

אותם חיידקים המפתחים עמידות ל-carbapenem, קרויים KPC או Klebsiella
pneumoniae carbapenemase, וכן הם ידועים לעתים כ-NDM או New Delhi Metallo-β-lactamase.

למעשה, KPC ו-NDM הם אנזימים המפרקים את מולקולת carbapenem באופן שזו מאבדת את
יעילותה. שני אנזימים אלה כמו גם האנזים VIM או Verona Integron-Mediated Metallo-β-lactamase, התגלו גם בחיידק פסאודומונאס.

מי שפגיע במיוחד לחיידקים עמידים אלה הם מאושפזים בבתי חולים, בבתי
אבות ובמוסדות אחרים הם יש שהייה ממושכת לטיפולים רפואיים כרונים. מטופלים
הנזקקים למתקנים עזר כמו אמצעי הנשמה, קטטר לדרכי השתן לתקופה ארוכה או קטטר
ורידי, או כמובן מטופלים הנאלצים לצרוך אנטיביוטיקות שונות לתקופות טיפול ממושכות,
הם גם החשופים ביותר לסכנה של הידבקות ב-CRE. 

חלק מחיידקים עמידים אלה המגיבים לטיפולם באופן מוגבל, עלולים להיות
קטלניים, ואמנם על פי דיווחים שונים עד 50% מהם נפטרים מסיבוכי זיהומים אלה. 

עם התגברות הדאגה על התהליך המתמשך של פיתוח עמידות של חיידקים כנגד
תכשירים אנטיביוטיים, חוקרים ואנשי בריאות הציבור מנסים גישות חדשות לייצור סוגי
אנטיביוטיקה חדשים כמו גם לימוד המנגנונים הגורמים לעמידות זו על ידי חיידקים
הגורמים לזיהומים בדרכי השתן, לדלקת ריאות, חיידקים הגורמים לאלח דם (ספסיס) ועוד.

הדחיפות במאמצים אלה, חיונית כיום יותר מאשר אי-פעם בעבר: חיידקים
עמידים לאנטיביוטיקה אחראיים מדי שנה בארה"ב בלבד ל-23,000 מקרי מוות ול-2
מיליון מקרי זיהומים.

בראייה גלובאלית, כל שנה נפטרים בעולם כ-700 אלף איש כתוצאה מעמידות
חיידקים לאנטיביוטיקה, והמומחים מעריכים שנכון לשנת 2050, מיליון בני-אדם ימותו
בעולם מדי שנה, כתוצאה מהתגברות התרחיש האמור, כאשר אסיה ואפריקה תהיינה 2 היבשות
שכמעט כצפוי תשלמנה את המחיר הכבד ביותר.

המאמץ המחקרי-פרמצבטי של גופים ותעשיות התחום הרפואה להתמודדות ופיתוח
תכשירים אנטיביוטיים שלא תתפתח עמידות כנגדם, נרפה ומאכזב: כך לדוגמה, בין השנים
1983 ו-1987 פותחו 16 תכשירים סיסטמיים אנטי-בקטריאליים שאושרו לשימוש ע ידי ה-FDA, אך מספר תכשירים אלה
הולך ומצטמק מאז, כאשר רק 2 תכשירים חדשים חסינים בפני עמידות אושרו לשימוש בין
השנים 2008 ו-2012, כפי שדיווחו Boucher וחב' בשנת 2013 בכתב העת Clinical Infectious Diseases, ומופיע בגרף למטה:

אם הנתונים המוצגים בגרף זה ימשיכו את מגמת הדעיכה המדאיגה בפיתוח
תכשירים אנטיביוטיים חדשים חסינים בפני עמידות, הרי שממש בשנה זו של 2015 אנו
צפויים להפסקה מוחלטת בייצור תכשירים אלה. נראה שכמו בכל תחום אחר בחיינו, השיקול
הכלכלי הצרוף, הוא שקובע את המדיניות של חברות התרופות, אם לייצר תכשיר מסוים, או
שמא הרווחים הכספיים מייצורו אינם מצדיקים זאת.

וכך גם במקרה שלפנינו: הערכת חברות התרופות היא שהפוטנציאל המסחרי של
פיתוח אנטיביוטיקה חדשה שחיידקים לא ייפתחו עמידות בפניה, קטן מזה של ייצור תרופות
אנטי-סרטניות, או כאלה למחלות לב, או למחלות פסיכיאטריות וכו'.

אך אם דנים בהיבטים כלכליים הנוגעים לכדאיות ייצורם של תכשירים
אנטיביוטיים אלה, כדאי אולי לציין שההשפעה השנתית בארה"ב של זיהומים הנגרמים
על ידי חיידקים עמידים על כלכלת המדינה מוערכת ב-20 מיליארד דולר בכל הקשור
לטיפולים רפואיים, אשפוזים ודומיהם, הנוסף לעלות שנתית של 35 מיליארד דולר הנזק
הישיר הנגרם בגין אלה על פריון העבודה שם כתוצאה מהיעדרות בגין האשפוזים, וימי
המחלה הנלווים בהם יושב המטופל בביתו.

נמשיך ונדון בעמידות חיידקים לאנטיביוטיקה במאמר ההמשך. 

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.