היערכות וממצאים חדשים המכוונים להילחם בתופעת העמידות לאנטיביוטיקה, חלק ב`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג
לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה; פקולטה לרפואה סאקלר, ואוניברסיטת תל-אביב. 

לקריאת חלק א' לחץ
כאן

עיקר המאמץ המחקרי בפיתוח תכשירים אנטיביוטיים חדשים מתמקד כיום
במוסדות מחקר אקדמיים, או במיזמי ביוטק קטנים, על פי הערכתו של Aaron
Kesselheim איש היחידה הפרמקולוגית ב-Harvard, אך חייב להתעורר תמריץ ממשלתי או ציבורי
שישנע את חברות הפארמה הגדולות לשנס מותניים בתחום חשוב זה.

אכן, בחודשים האחרונים נשמעו קולות מכיוון הממשל הפדראלי, המתייחסים
לסוגיית העמידות לאנטיביוטיקה.

בהצעת התקציב לשנת 2016, יש כמעט הכפלה במימון הפדראלי למאמצי המחקר
הפרמצבטי האמור לסכום של למעלה מ-1.2 מיליארד דולר. כמו כן במרס 2015 הבית הלבן
הכריז על חזית של פעילות לאומית להתמודדות עם תופעת העמידות לאנטיביוטיקה.

מטרות החזית החדשה כוללות האטה בהופעת חיידקים עמידים, כמו גם מניעת
ההתפשטות של חיידקים שפיתחו עמידות זו, שיפור המעקב אחר יצירת עמידות, פיתוח שיטות
אבחון טובות יותר, זירוז המחקר לאיתור תרופות חדשות, ושיפור התיאום הבינלאומי
בגילוי אזורים בעולם בהם צצה לראשונה עמידות זו.

תמריצים כספיים חיוניים כמובן לעודד השקעות גדולות יותר של חברות
פרמצבטיות בפיתוח האנטיביוטיקה המבוקשת.

הגוף המאגד חברות ביטוח רפואי בארה"ב (NTAP) הקציב תקציבים כאלה בשנת
2012 מה שסייע לחברה המייצרת fidaxomicin, (שם מותג Dificid וכן Dificlir) שהוא תכשיר בעל טווח פעילות צר הפעיל כנגד חיידקים גראם-שליליים
ובעיקר כנגד קלוסטרידיום.

תכשיר זה מעכב את תת היחידה סיגמא של האנזים RNA polymerase, ובכך משבש סינתזת חלבונים
ומביא למות החיידק. הריכוז המינימאלי המעכב את C. difficile הוא 0.03-0.25 מיקרוגרם/מ"ל.

זהו הראשון בקבוצת תכשירים שאושר על ידי ה-FDA במאי 2011, לאחר עשרות
שנים לטיפול בשלשולים הנגרמים על ידי חיידק המציק לאחרונה מאוד למטופלים ולרופאים,
Clostridium
difficile. כך החליט הממשל הפדראלי על גישור של 50% כדי לכסות על הפער בין
הוצאות פיתוח תכשיר זה לבין התקציב שחברת התרופות המפתחת אותו הסכימה להשקיע
בפיתוחו.

בניסויים הקדם-קליניים מאז שנת 2009 בשלב phase III, הושוותה פעילות fidaxomicin עם זו של התכשיר הפומי vancomycin לטיפול בהידבקות מעיים
בקלוסטרידיום דיפיסיל.

התוצאות היו מרשימות: כך לדוגמה רק ב- 13.3% מהמטופלים עם fidaxomicin נרשמה הישנות של ההדבקה
עם החיידק האמור, לעומת הישנות שנרשמה ב-24.0% מהמטופלים עם vancomycin. בנוסף, התכשיר החדש הביא
לריפוי מוחלט ב-77.7% מהמטופלים בו, לעומת 67.1% מאלה שטופלו עם vancomycin.

ריפוי מוחלט מוגדר כ-"מטופלים שנרפאו מהחיידק לאחר סיום מחזור
הטיפולים ולא ניכרה בהם הישנות ההידבקות בחיידק בתקופה של 4 שבועות נוספים".

Fidaxomicin הוא תוצר תסיסה של השֶמֶר Dactylosporangium הפוגע באופן יחידני בחיידק הקלוסטרידיום
הסורר, אך אינו פוגע כלל בפלורה החיונית של המעיים, דהיינו בחיידקים הסימביונטיים.

השימור של הפלורה הטבעית והפיזיולוגיה של המעי עשויים להפחית את
ההסתברות של הישנות הזיהום בקלוסטרידיום דיפיסיל.Fidaxomicin  זמין בטבליות של 200 מיליגרם, הנלקחות אחת ל-12
שעות למשך זמן מומלץ של 10 ימים. אך אליה וקוץ בה: זהו אחד התכשירים האנטיביוטיים
היקרים ביותר כאשר מחזור טיפולים אחד עולה כ-1,350 ליש"ט.

בשנת 2014 ממשל אובמה הכריז על פרס כספי של 20 מיליון דולר, כדי לתמרץ
את הפיתוח של שיטה מהירה ליד מיטת החולה שתאפשר לרופא המטפל לזהות זיהום עמיד
ביותר לטיפול אנטיביוטי.

בנוסף, חברי בית הנבחרים שם הציעו יישום של תוכנית דו-מפלגתית, לפיתוח
אסטרטגיה למלחמה בעמידות חיידקית לאנטיביוטיקה, הקשורה לתחלואה קשה ולמוות. יוזמות
אלו אמורות לצאת לדרך בשנת 2017, כאשר בתי-חולים בארה"ב יתחילו ביישום 2
אמצעי טיפול בהידבקות תוך שהייה בבית החולים בחיידק MRSA, שהוא חיידק סטאפילוקוקוס
זהוב עמיד למתיצילין ובקלוסטרידיום דיפיסיל. אחת מהמטרות של יוזמה זו היא להביא
לקיצוץ של 20% של שימוש באנטיביוטיקה בכלל. 

ההתעוררות הברוכה בתחום הפיתוח של אנטיביוטיקה חדשה, שאינה מאבדת את
יכולותיה בפני חיידקים עמידים, כבר מתחילה לתת פירותיה.

קבוצת מחקר קטנה השתמשה בשיטות לגדל חיידקי קרקע שעד כה לא ניתן היה
לגדלם בתרבית, כדי שאלו יפרישו אנטיביוטיקה חדשה שהורגת פתוגנים שלא הצליחו לפתח
עמידות כנגדה.                                                          

הבעיה עם עמידות לאנטיביוטיקה דומה במידה רבה לבעיה של אפקט החממה
והשינויים האקלימיים בעולם: בשתי הבעיות הללו יש לכל אחד מאיתנו אחריות קולקטיבית.
וכדי להיות יותר ספציפי, יש להדגיש שברמה האישית, אם כל אחד מאיתנו צורך
אנטיביוטיקה בכמויות מופרזות ובעיקר באופן המתברר כמיותר, בסופו של דבר כולנו נשלם
על כך! הכיצד? על ידי שימוש מופרז באנטיביוטיקה, אנו מביאים להתפוצצות של חיידקים
עמידים לאנטיביוטיקה, ואלה במוקדם או במאוחר ידביקו אנשים אחרים בסביבתנו או אף
בסביבות אחרות, ו"יענישו" את החברה האנושית כולה! 

שימוש יתר באנטיביוטיקה מהווה "בעיה קבוצתית", לפיה כל אדם
על פני כדור הארץ מצוי בחסדיו של כל אדם אחר. אנטיביוטיקה שונה מכל תרופה אחרת,
שהרי כאשר ראובן צורך סטטין, הדבר לא יפחית במאומה את יעילותה של תרופה זו כאשר
שמעון יצרוך אותה.

מה שאין כך הדבר עם אנטיביוטיקה: ראובן יכול ללקות בזיהום חיידקי
העמיד לאנטיביוטיקה, גם אם הוא לא נטל אנטיביוטיקה בעבר.

שימוש היתר באנטיביוטיקה, הן על ידי האדם ואולי אף יותר בגידול חיות
משק, הביא במישרים להתפרצות הבלתי-צפויה של עמידות חיידקים לאנטיביוטיקה, ואם מגמה
זו לא תשתנה, מזהירים אנשי ארגון הבריאות העולמי (WHO) שהעתיד ייראה כמו העבר,
כאשר בני-אדם מתו מפציעות קלות שהזדהמו בחיידקים. דו"ח של ה-WHO ציין לאחרונה שהבעיה היא
כה חמורה, ומהווה איום של ממש על הישגי הרפואה המודרנית.

אחד הסיכונים הממשיים ביותר לאדם, נעוץ דווקא בשימוש הרווח
באנטיביוטיקה בטיפול בחיות משק ובחיות מחמד, הן כדי לשפר את קצב גידולם של
הראשונים, וכמובן כדי למנוע מהם מחלות חיידקיות להן הם צפויים בעקבות גידולם
בתנאים פחות סניטאריים.

בשנות  ה-40 התגלה שתוספת
אנטיביוטיקה למזונם של בעלי החיים העלה את קצב גדילתם, וניתן היה לצופף יותר בעלי
חיים בשטח נתון בלי להסתכן בהגברת תחלואה ותמותה שהייתה נגרמת כתוצאה מהצפיפות
היתרה. וכך, בשנת 1951 אישר ה-FDA
הוספה קבועה של פניצלין וכלור-טטרציקלין במזונם של בעלי חיים.

על פי הערכה משנת 2014, כ-80% מכלל האנטיביוטיקה הנצרכת בארה"ב
משמשת לחיות המשק, כאשר כמות האנטיביוטיקה ששמשה שם בעלי חיים עלתה ב-16% בין
השנים 2009-2012.

אך מחקר שהתפרסם השנה ב-Proceedings of National Academy of Sciences USA
, הראה שגם מדינות כמו רוסיה, ברזיל, הודו, דרום אפריקה וסין,
נוקטות בשיטה זו מה שיגדיל באופן ניכר את העמידות של חיידקים לאנטיביוטיקה.

גישה זו מקובלת אם כן בתעשיית המזון מן החי, וכוללת גם את תעשיית
הדגים. החקלאי מספק בקביעות לחיות המשק ולדגים בבריכות הגידול אנטיביוטיקה במינון
נמוך כזרז גדילה. כמו כן, אנטיביוטיקה ניתנת לבעלי החיים כתרופה פרופילקטית במצבי
סיכון מיוחדים כמו גיל הינקות, או בשעה שמתגלים תסמיני מחלה אצל פרט אחד במשק,
ובמצב זה כל הפרטים הסמוכים מקבלים אף הם אנטיביוטיקה.

עמידות לאנטיביוטיקה היא היכולת של חיידקים לעמוד בפני השפעת אנטיביוטיקה. קיימות מספר קבוצות אנטיביוטיקה, השונות זו מזו בדרך פעולתן על
חיידקים.

חיידקים שפיתחו עמידות למספר קבוצות אנטיביוטיקה שבעבר היו יעילות
נגדם, נקראים בעגה חיידקי על (superbug).

בשנת 2006 התרחשה בבתי חולים בישראל התפרצות של חיידק קלבסיאלה פנאומוניה עמיד לקרבפנם‏. ההתפרצות המדווחת הקודמת של קלבסיאלה עמידה לקרבפנם
הייתה בארצות הברית בשנת 2001, ובישראל קרתה ההתפרצות המדווחת הראשונה מחוץ לארצות
הברית.

קרבפנם הוא אנטיביוטיקה לטווח רחב שיש לה פעילות טובה כמעט כנגד כל
סוגי החיידקים, לרבות אלו המפתחים עמידות בפני תרופות אנטיביוטיות אחרות, ומשתמשים
בה רק במקרים החמורים ביותר. אך עם הזמן מתפתחת עמידות אליה.

עמידות לאנטיביוטיקה בתעשיית בעלי החיים:

סביבה בה אנטיביוטיקה מסוג כלשהו ניתנת במינון נמוך לאורך זמן לפרטים
רבים יוצרת לחץ ברירתי (evolutionary
pressure) להתפתחות זני חיידקים עמידים לאותו סוג אנטיביוטיקה‏. חיידקים
עמידים או גנים של עמידות, יכולים לעבור לחיות אחרות או לאדם על ידי מגע ישיר עם
החיות שבתעשייה, מוצרי מזון מחיות אלה, ודרך השפכים של מתקני התעשייה או שדות
המדושנים בזבל מתעשייה זו.

החל משנת 1968 נעשו מחקרים רבים, בעיקר באירופה, על השפעת זרזי גדילה
אנטיביוטיים בחיות משק על התפתחות עמידות. נמצא ריכוז גבוה של חיידקים עמידים
בבעלי החיים, וכן בפלורת המעי של עובדי מתקני התעשייה, בני משפחותיהם ואנשים שגרים
בסמיכות לשדות אותם מדשנים בזבל מהתעשייה.

MRSA מטופל בעזרת vancomycin, אך כבר התפתחו זנים
שעמידים גם לואנקומיצין. ואנקומיצין הוא אנטיביוטיקה מקבוצת הגליקופפטידים והוא אסור לשימוש בתעשיית בע"ח
בגלל חשיבותו לרפואת בני אדם.

אך תכשיר אחר מאותה קבוצה,avoparcin , נפוץ בשימוש כזרז גדילה.

מחקר מצא חיידקי אנטרוקוקוס
עמידים הן לאבופרצין והן לואנקומיצין בחיות קטנות בשתי חוות נפרדות, אף שהחיות לא
קיבלו ואנקומיצין. פירוש הדבר שדמיון במבנה של שתי אנטיביוטיקות מאותה קבוצה, סלל
את הדרך גם לעמידות לואנקומיצין‏.

לנוכח הקשר בין זרזי גדילה אנטיביוטיים לבין עמידות חיידקים בבעלי
חיים ובאדם, אסר האיחוד האירופי בשנת 2006 על המדינות החברות בו להשתמש
באנטיביוטיקה מכל סוג שהוא בתור זרז גדילה. 

במקומות אחרים בעולם, בין היתר בארצות הברית, בסין וגם בישראל, לא
קיים איסור
כזה.                

בערך 99% מכלל המיקרואורניזמים המייצרים אנטיביוטיקה בסביבתם הטבעית,
לא ניתנים לגידול בתרבית בתנאי מעבדה, ולכן הייתה זו בשורה של ממש כאשר בשנת 2002
התפרסם ב-Science מחקרם של Lewis,  Epsteinוחב', בו דיווחו לראשונה על ההצלחה בגידול של
מיקרואורגניזמים מייצרי אנטיביוטיקה בתנאי תרבית, תוך סימולציה של סביבתם הטבעית
של מיקרו-יצורים אלה. 

בשנת 2010 פרסמו חוקרים אלה ב-Applied Environmental Microbiology, את מחקרם פורץ הדרך בו תיארו שיטה עם שבב
רב-ערוצי או Ichip המכיל גורמי גדילה ספציפיים המדמים את סיבתו הטבעית של אורגניזם,
כמו לדוגמה תרכובות קושרות ברזל הידועות כ-siderophores. 

כל החיידקים והמיקראורגניזמים בטבע מייצרים סידרופורים (siderophores) כדי לקלוט ברזל אך כאשר
פתוגן כזה חודר לגוף, קישורו לברזל חייב להיות חזק יותר מקישורו של ברזל לחלבוני
גוף אחרים.

חיידקים אלימים פיתחו מנגנון אחר דרכו רעלן שממיס את הכדוריות
האדומות ומשחרר את הברזל מההמוגלובין שמתפרק גם הוא. וכך הסידרופור המיוצר על ידי
חיידק זה תופס את גרעין ה-heme מהמכיל ברזל. 

אורגניזמים שאינם ניתנים לגידול בתרבית בתנאי מעבדה, נמצאו לאחרונה
מייצרים חומר בעל מנגנון פעולה חדש, המכונה lassomycin שהתגלה לאחרונה על
ידי Lewis,
Epstein וחבריהם אנשי Harvard בבוסטון, ופורסם ב-Chemical Biology בשנת 2014.  חוקרים אלה בדקו סדרה ארוכה של תמציות של
כ-10,000 מיני מיקרואורגניזמים שלא ניתן לגדלם בתנאי מעבדה, לפעילותם כנגד החיידק
גורם השחפת, Mycobacteriu tuberculosis.

הם זיהו את האנטיביוט lassomycin, שתכונתו הבולטת היא ביכולתו להשמיד חיידק זה הן בשעת שגשוגו
והן בהיותו רדום.

השפעתו הממיתה של lassomycin כללה את הצורות העמידות לאנטיביוטיקה של חיידק השחפת, אך לא גילה
כל פעילות כנגד חיידקים פתוגניים אחרים, או כנגד תאים של יונקים. 

האנטיביוט lassomycin הוא פפטיד מעגלי מאוד בסיסי המקודד על ידי ריבוזומים, בעל
מבנה מקופל יוצא דופן, הדומה רק באופן חלקי לפפטידים אחרים ממשפחת

ה-lasso. בגלל אופיו הבסיסי הוא נקשר למקטע המאוד חומצי של הקומפלקס ClpC1 ATPase, ועל ידי כך מעודד מאוד
את פעילות ה-ATPase שלו, בלי שהוא מעודד את פעילותו של האנזים הפרוטאוליטי ClpP1P2 המיוצר על ידי חיידק
השחפת והחיוני כל כך לחיוניות של חיידק זה. 

פעילות זו של lassomycin, המפרידה בין פעילות האנזים ATPase לבין פעילות
פרוטאוליטית של החיידק, עומדת ביסוד הפעילות האנטי-בקטריאלית של lassomycin. 

אך קבוצת חוקרים זו לא שקדה על שמריה. בעבודת נמלים עשו חוקרים אלה
סקירה של כ-10,000 זנים של חיידקי קרקע, תוך שהם בחנו את היכולת של תמציות חיידקים
אלה לייצר חומר אנטיביוטי חדש, שיהיה מסוגל להשמיד את החיידק הפתוגני Staph aureus בלי שאלה יצליחו
ליצור עמידות כנגדו.

כידוע, חיידק זה מוכר בשל היותו מגלה עמידות כנגד התכשיר
האנטיביוטי מתיצילין, וכיום מהווה החיידק הזה המכונה MRSA או methicillin-resistant
Staphylococcus aureus, שהוא זיהום קשה לטיפול באדם.

החוקרים מבוסטון מדווחים כעת על בידודו של מעכב חדש לבניית הדופן של
החיידק Staph
aureus, שהופק מחיידק קרקע השייך למשפחת β-proteobacterium הגראם-שליליים.

חיידק זה, Eleftheria terrae, ידוע ביכולתו לייצר אנטיביוטיקה, ובאופן ספציפי בודדו
חוקרים אלה אנטיביוט בעל משקל מולקולארי של 1,242 דלטון, שכונה על ידם teixobactin. אנטיביוט זה מגלה פעילות
מצוינת כנגד חיידקים גראם-חיוביים, כולל זנים העמידים לתרופות.

מנגנון פעילותו נחקר היטב ומתברר שהוא מעכב את הסינתזה של דופן
חיידקים, על ידי שהוא נקשר ל-2 קודמנים (precursors) של פולימרים בדופן
החיידק.  

נמצא ש-teixobactin יעיל אף כנגד חיידקים "קשים לטיפול" ממשפחת חיידקי
המעי (entercocci) או זני חיידק שחפת
עיקשים, במינון נמוך יחסית של 1 מיקרוגרם/מ"ל. Teixobactin היה במיוחד פעיל כנגד
קלוסטרידיום דיפיסיל וכן כנגד Bacillus anthracis, במינונים נמוכים במיוחד של 5-20 ננוגרם/מ"ל, בהתאם. Teixobactin נמצא יעיל במיוחד כנגד Staph. aureus, והראה עליונות על vancomycin בהריגת החיידק
האחרון. 

Teixobactin לא היה יעיל כנגד רוב החיידקים הגראם-שליליים, וניסויים בהם נחשפו
חיידקים דוגמת חיידק השחפת, או Staph. aureus ל-teixobactin לפרקי זמן ממושכים, לא הביאו להופעת עמידות לתכשיר זה מצד
החיידקים המטופלים.

עוד נקודה לסיום הראויה לציון:

העמידות של חיידקים ל-vancomycin החלה להופיע למעשה רק 30 שנה לאחר הכנסתו לשימוש (עפ"י Leclercq וחב' ב-New England Journal of
Medicine משנת 1988).

יש אולי יסוד לתקווה שיעברו שנים לא מעטות עד להופעת עמידות, אם בכלל,
כנגד teixobactin. אנטיביוט זה הוא הנציג
הראשון של תכשירים אנטיביוטיים הנקשרים

ל-lipid II, ותכונותיו ופעילותו נראות כרגע מבטיחות ביותר. אין ספק שאופן
בידודו על ידי Lewis וחב', מבטיח שחומרים אנטיביוטיים אחרים מסוגו עדיין חבויים
באינספור מיקרואורגניזמים, וזו רק שאלה של זמן עד שיתגלו.

MIC-minimal inhibitory concentration, או הריכוז המינימאלי של teixobactin הנדרש על מנת להשיג
עיכובם של חיידקים פתוגניים.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.