היכן אנו עומדים כיום בנושא הדיווחים על סטטינים המפחיתים את התמותה מסרטן?

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיהפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

מה שהופך את המחקר הרפואי למרתק כל כך, מעבר להיותו עוסק בשאלות הרות-גורל של איכות חיים ומניעת תחלואה ומוות טרם עת, הריהו גורם ההפתעה ואי הוודאות להם נחשפים ללא הרף חוקרי הרפואה.

אכן, סודותיו של גופנו, מעצם היותו מורכב כל כך, מוליכים לעתים מחקרים בנושאים שונים לכיוונים השונים בתכלית מאלה אליהם התכוונו החוקרים בתחילת הדרך.

לעתים בודדות מתמזל מזלו של חוקר המחפש במקור אתון ומוצא את המלוכה, אם כי לצערנו ברוב המכריע של המקרים אנו מתכוונים במחקרים רפואיים למצוא את המלוכה…..ובסופם מעלים בחכה דווקא אתון.

וכדי שדברים לא יישמעו ערטילאיים מדי, אנו דנים כאן בתחום של חיפוש תרופה למחלה מסוימת, כאשר לעתים מתברר שתרופה זו שלא במתכוון דווקא יעילה יותר לטיפול במחלה שונה בתכלית.

בתחום התרופתי אנו מדברים במושגים של off-label במקרים שתרופה מסוימת שאושרה על ידי ה-FDA לאחר ניסויים קליניים ממושכים לטיפול במפגע X, ולעתים באופן מקרי, כתוצאה מטעות בשימוש או מסקרנות-יתר, מתגלגלת התרופה ומתחילים להשתמש בה לטיפול במפגע Y, ודווקא השימוש off-label מתברר בדיעבד כיעיל יותר ופופולארי יותר.

להלן מספר דוגמאות על קצה המזלג לתרופה "ששינתה את יעדה":

התרופה gabapentin המוכרת בשם המותג Neurontin אושרה ב-1994 על ידי

ה-FDA  כטיפול נלווה בשילוב עם תרופות נוגדות פרכוסים אחרות לטיפול באפילפסיה, והחל משנת 2002 עיקר השימוש בה הוא להקלת כאבים נוירופתיים בעיקר במקרים של שלבקת חוגרת העקבות הידבקות ב-herpes ולטיפול בתופעת גלי חום, במיגרנה, ברגלים עצבניות ובתופעות הקשורות למאניה-דיפרסיה.

התכשיר bupropion שנוצר במקור לטיפול פסיכיאטרי במצבי דיכאון, מצא דווקא עדנה תחת שם המותג Zyban לגמילה מעישון.

התכשיר sertaline המוכר בשם Zolofrt, קיבל במקור את אישור ה-FDA כנוגד-דיכאון, אך הוא נפוץ יותר off-label לסייע לגברים הסובלים מפליטה מוקדמת. ודוגמאות כאלה יש בשפע! 

התרופות והתכשירים המוזכרים כאן ככאלה שנוצרו למטרה אחת ועם השנים התגלגלו לטיפול במפגעים אחרים, הם יחסית מינוריים וכמעט שייכים לפיקנטריה הרפואית.

אך הבה נעבור מאלה ל"תותחים הכבדים" כגון אספירין או סטטינים, תרופות שמאות מילוני אנשים ברחבי העולם צורכים באופן מתמשך בעיקר בגישה פרופילקטית להגן על עצמם בפני אירועי לב עתידיים.

במרוצת 30 השנים האחרונות התפרסמו מחקרים לא מעטים שייחסו לשני אלה סגולות שלא צפו אותם בראשית דרכם בעיקר בתחום ההגנה בפני מחלות סרטן, ולאחרונה מתגבר הוויכוח בעיקר סביב תכונות ה-off-label לכאורה שיש לסטטינים בתחום ההגנה מפני תרחישים ממאירים. לכך נקדיש את הדברים הבאים.

כנקודת מוצא לדיון זה נתייחס למאמר המתפרסם בראשית נובמבר 2012 ב-New England Journal of Medicine של קבוצת רופאים דניים מקופנהגן.

מאמר זה מספק נתונים לפיהם צריכת סטטינים בדנמרק הביאה במרוצת השנים לירידה מהותית בתמותה מסרטן, ובתמותה מכלל הסיבות.

נושא זה שנוי מאוד במחלוקת, וחשוב לדון בו שהרי אם העובדות אמנם מדברות בזכות סטטינים כבעלי ערך מוסף של תרופות המפחיתות תחלואה ותמותה מסרטן….יש לומר את שבחיהן בפניהן.

במאמר המצוטט, מתואר סקר בקרב פרטים באוכלוסיה הדנית בהם נעשה בין השנים 1995 עד 2007 אבחון של מחלת סרטן, כאשר המעקב אחריהם נמשך עד סוף שנת 2009.

בקרב מאובחני הסרטן הדניים במדגם זה, 18,721 היו צורכים סדירים של סטטינים, ולעומתם כצפוי הרוב של  277,204 איש ואישה שלא צרכו סטטינים מעודם.

תוצאות סקר מצביעות על ירידה של כ-15% בתמותה מסרטן או מכל סיבה שהיא, וכאשר מדובר על ירידת התמותה מסרטן מוצאים החוקרים מדנמרק שירידה זו נמצאה בצורכי סטטינים ב-13 סוגי סרטן, אם כי לא נמצאה כל השפעה של צריכת סטטינים בסקר זה על שיעורי תמותה ב-14 סוגי סרטן אחרים.

כאשר אנו קוראים את כותרת המאמר ואת מסקנותיו בעמוד השער שלו, ולוקחים בחשבון את היותו מתפרסם בכתב העת החשוב והיוקרתי ביותר ברפואה, שאינו מקל בדרך כלל על קבלת פרסומים, ויצאו לו מוניטין ככתב העת "המפרסם רק תגליות ופריצות דרך חשובות ברפואה", יש אמנם מקום להתרגשות מסוימת. האם אמנם לסטטינים יש ערך מוסף בכך שהם מפחיתים תמותה ברבים מסוגי הסרטן?

האם דברים אמנם כה פשוטים, וניתן בקלות להסיק מנתונים סטטיסטיים-מספריים-יבשים על השפעה מיטיבה אמיתית של צריכת סטטינים וירידה לכאורה בתמותה שטיפול זה גרם בסוגים רבים של סרטן?

בעצם הצגת השאלה ניכרת תחושת ספקנות מסוימת לגבי התשובה.

הבה נתייחס למספר פרמטרים עליהם אין נתונים במחקר זה מדנמרק, וננסה לייחס להם משמעות בדיוק נמרץ בשאלה שהצגנו.

ניקח לדוגמה את נושא העישון! בנתוני המחקר הדני לא הוצגו נתונים על עישון בקרב נוטלי סטטינים או אלה שאינם נוטלים תרופות אלה. אך חשוב לדעת שעשרות סקרים אפידמיולוגיים שבוצעו בעולם החל משנות ה-90, מצביעים על כך שצורכי סטטינים מעשנים הרבה פחות מאלה שאינם צורכים סטטינים. זאת כיוון שצורכי סטטינים מתחלקים לאלה שכבר חוו התקף לב ומנסים למנוע את ההתקף הבא, או אלה שהשתכנעו שנטילת סטטינים כאשר ריכוז LDL גבוה בדמם, תסייע למנוע את ההתקף הראשון.

ברור מכך שנוטלי סטטינים מוּדעים יותר לבריאות שלהם ומנסים לשמור עליה, יותר מאלה שאינם נוטלים סטטינים. ברור מכאן שנוטלי סטטינים לוקחים על עצמם פחות סיכונים באורח חייהם מאלה שאינם נוטלי סטטינים: הם אוכלים אוכל "בריא" יותר, עושים יותר פעילות גופנית סדירה, ומעשנים פחות, הרבה פחות.

במחקר הדני אין כל התייחסות לעישון שהוא גורם סיכון ידוע לסוגי סרטן שונים וכמובן למחלות לב, ואם אמנם כך, כיצד נדע אם התמותה המופחתת מסרטן או מסיבות אחרות בקרב נוטלי הסטטינים בדנמרק, אינה נובעת בין השאר מכך שהם מעשנים פחות?

זאת ועוד, ידוע למשל שנשים הנוטלות סטטינים הן גם אלו הנוטות יותר לבצע ממוגרפיה לזיהוי מוקדם של סרטן השד, בהשוואה לנשים שאינן נוטלות סטטינים. הנימוק הגיוני לחלוטין: מי שבאמת חרדה לבריאותה, ומנסה להקדים רפואה למכה בעצם נטילת סטטינים, תהיה גם זו שתקפיד לבדוק עצמה אחת לשנים אחדות לגלות שמא מקנן ברקמת השד שלה גידול בראשית דרכו שניתן עדיין להרחיקו לפני שהפך גרורתי.

האם לא יהיה סביר להניח שנשים הנוטלות סטטינים ונוטות יותר לבצע ממוגרפיה, הן גם הנשים שתמותנה פחות מסרטן השד, מעצם גילוייו המוקדם והרחקתו, ולאו דווקא מנטילת סטטינים עצמם!   

חולשה נוספת של תוצאות המחקר הדני בולטת בעובדה שאין מתאם טוב בין מינון הצריכה של סטטינים לבין הירידה בשיעורי התמותה בקרב צרכני תרופות אלה. ולמה הכוונה? המחקר הדני בחן צריכה של סטטינים ב-3 רמות צריכה יומיות ומצא שאלה שצרכו תרופות אלה במינון הנמוך ביותר זכו ל-18% ירידה בתמותה מסרטן, אלה שצרכו את התרופה במינון בינוני זכו ל-13% ירידה בלבד בתמותה, וגם אלה שצרכו סטטינים במינון היומי הגבוה ביותר זכו אף הם ל-13% ירידה בתמותה.

אם אמנם צריכת סטטינים כשלעצמה היא הגורמת הישירה לירידה בתמותה מסרטן, היינו מצפים למתאם יותר חיובי במובן שהשפעת סטטינים על הפחתת התמותה מסרטן הייתה נמצאת ביחס ישר למינון התרופה, מה שאינו מסתייע במחקר הדני.

דווקא מינון הסטאטין הנמוך מפחית את התמותה באחוז הגבוהה ביותר, ואילו בשני המינונים הגבוהים יותר שיעור הפחתת התמותה קטן משמעותית.

כדי להעריך את חוזקו או חולשותיו של המחקר הדני האמור ולהתרשם טוב יותר האם אנו אמורים לשים יהבנו מכאן ואילך בסטטינים שיפחיתו את רמתLDL  וגם יכו מעט בתאי הסרטן, הבה ננתח את התוצאות העדכניות ביותר בתחום זה שהתפרסמו בינואר 2012 בכתב העת הרפואי Plos ONE.

תוצאות אלה הן סיכום של הפרוייקט הגדול הידוע כ-CTT או Cholesterol Treatment Trialist’ Collboration, שהתנהל על ידי 83 חוקרים מהמרכז האפידמיולוגי של אוקספורד באנגליה, המרכז האפידמיולוגי של Cork באירלנד, המכון האנדוקריני וחקר המטבוליזם במרכז הרפואי של NYU בניו-יורק, ומכון הבריאות הלאומי בסידני, אוסטרליה.

אנשי ה-CTT לקחו על עצמם לבחון במטה-אנליזה של 27 מחקרים קליניים אקראיים שכללו במקובץ כ-175,000 משתתפים, את השאלה האם טיפולים בסטטינים משפיעים על התרחשות סרטן ומהלכה.

מסקנת ניתוח אפידמיולוגי מאוד רחב זה זה הגיע למסקנה הפסקנית הבאה: מנתוני 27 ניסויים אקראיים, נמצא כי לטיפול ממוצע של 5 שנים בסטטינים לא הייתה כל השפעה על התרחשות מחלות סרטניות, או על תמותה מסרטן לכל סוגיו באופן כללי, או לסוג מסוים של סרטן.

חשוב לעבור על נתוני המחקר כדי להתרשם מהתוצאה הפסקנית שלו. במחקר נכללו 22 ניסויים קליניים בהם נכללו 134,537 איש ואישה בהם ההשוואה הייתה בין אלה שטופלו בסטטינים לבין אלה שלא טופלו כלל בתרופות אלה, כל אלה לאורך תקופת זמן ממוצעת של 4.8 שנים.

כמו כן, נכללו במחקר 5 ניסויים קליניים בהם השתתפו 39,612 איש ואישה בהם הדגש היה על השוואה טיפולים בסטטינים ברמה יותר או פחות אינטנסיבית לאורך זמן ממוצע של 5.1 שנים.

מסקנות המחקר היו כדלקמן: הפחתת רמת כולסטרול-LDL עם סטטינים למשך 5 שנים לערך, לא הייתה בעלת השפעה על התרחשות חדשה של מחלה סרטנית, או על תמותה באלה שהמחלה כבר קננה בהם. סרטן הופיע ב-1.4% ממטופלי סטטינים, וב-1.4% מאלה שלא טופלו בתכשירים אלה

ומה באשר לתמותה מסרטן? במהלך המעקב אחר משתתפי המחקרים הללו, נפטרו 0.5% מבין המטופלים בסטטינים, לעומת 0.5% מבין אלה שלא טופלו בתרופות אלה.

ומה לגבי טיפולים בסטטינים במינונים שונים?  גם כאן הייתה השפעה זהה לחלוטין של מינוני הסטאטין כאשר בשתי הקבוצות חלו סרטן 1.6% בדיוק נמרץ, ובשתי קבוצות המינון של סטטינים הייתה התמותה של 0.5% בדיוק נמרץ.

לא הייתה כל ראייה ממחקרים אלה שטיפול בסטטינים השפיע על התרחשות סרטן או תמותה ממנו בכל 23 סוגי הסרטן שנבחנו בהם, ואלה סוגי הסרטן הבאים: בקבוצת מחלות הסרטן הגסטרו-אנטרליים-סרטן השפתיים, הפה והלוע, סרטן הוושט, סרטן הקיבה, סרטן המעי הגס והדק, סרטן הכבד, סרטן כיס המרב וצינורות המרה, סרטן הלבלב, וסוגי סרטן בלתי מוגדרים אחרים של מערכת העיכול.

בקבוצת מחלות הסרטן של המערכת הגניטו-אורינארית-סרטן הערמונית, סרטן האשכים או הפין, סרטן השחלות, סרטן שלפוחית השתן, סרטן הכליות, סוגי סרטן בלתי מוגדרים של מערכת זו. סרטן הטרכיאה או הריאות, סרטנים בלתי מוגדרים של מערכת הנשימה. סרטן השד, ממאירויות המטולוגיות, סרטן העור (מלאנומה), סרטני מוח ומערכת העצבים.

נראה שרוחב היריעה של מחקר CTT זה, המגוון הגדול במיוחד של סוגי סרטן שנבחנו בו, ומשך טיפול של 5 שנים בסטטינים בריכוזים שונים, שהביאו לתוצאות זהות לחלוטין של תחלואה ותמותה מסרטן, יכולים להוות תשובה ניצחת לסוגיה האם סטטינים מסייעים גם להתמודדות עם סרטן.

האיש המוכשר והיצירתי סטיב ג'ובס התבטא פעם ש"מדענים מסרבים באופן טבעי לחצות מגבולות עיסוקם לתחומים מדעיים אחרים". כדי שתרגום דבריו לא יחמיץ את רוחם, אביא את מילותיו במקור: Scientists are reluctant to cross disciplinary boundaries”".

ג'ובס היה סבור לדוגמה שאם רופאים היו מתמקצעים פחות באופן צר בתחום התמחותם המיידי, ומרחיבים מעט את אופק העניין שלהם לתחומים אחרים ברפואה, היה נמנע מספר רב של "החמצות באבחון מחלות".

ג'ובס הציע, בחיוך קל או שמא ברצינות, שבבנייני משרדים גדולים או בכלל בבניינים אליהם מגיע ציבור גדול, יש לתכנן מראש חדר שירותים מרכזי גדול אחד ויחיד, כדי להגביר את המפגשים בין אנשים באופן שיסייע להעברת מידע ורעיונות בין אנשים (או בדבריו”One large central bathroom as a means to force encounters”!).

החוקרים מדנמרק נכשלו לדעת הח"מ בראיה כוללנית יותר של היבטי הטיפול בסטטינים, ושמו דגש רב מדי בקשר אפידמיולוגי הצר ומקרי ביו צריכת סטטינים לבין תחלואה ותמותה מסרטן.

אולי גם אליהם התכוון סטיב ג'ובס בדיעבד. 

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע