פרופ' בן-עמי סלע מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה , אוניברסיטת תל-אביב.
בזמנו, היה מקובל לתאר את הרפואה של ראשית המאה הקודמת כרפואה שעסקה רבות במחלות "מיקרוביולוגיות", שנגרמות על ידי חיידקים ונגיפים, אך אז היו אלה בעיקר חיידקים. ולא היה זה מפתיע אם כן לראות במקביל את לידת האנטיביוטיקה בשנות ה-20 , כאשר ברקע הקרינו מחקריהם של הבקטריולוגים הגדולים מסוף המאה ה-10 קוך, אהרליך ופסטר. אך לאחר מחצית המאה הקודמת הדגש עבר לתחלואה "הרב-סיבתית" כגון תחלואת כלי הדם והסרטן שמנגנוניהם מורכבים בהרבה מעצם היותם נגרמים ומושפעים על ידי גורמים רבים, יותר "פנימיים" מאשר "סביבתיים".
והנה בעשור האח רון מסתמנת מגמה של "חזרה למקורות": מחלה כשחפת שנראה לכאורה שהוכחדה מעולמנו, חוזרת ומרימה ראש כאשר מדי שנה מתים משחפת בעולם מיליונים אחדים. אך שחפת היא "מחלה חוזרת" שהרי תמיד ידענו שהיא נגרמת על ידי החיידק הטוברקולוזי. מה שמרתק ומפתיע יותר הוא במעורבות הבלתי צפויה, שלא רבים ייחסו לה חשיבות, של חיידקים במחלות כלי-דם, וכעת אף בתחום כיבי הקיבה. אכן, מראשית שנות ה-90 החל בולמוס הפרסומים הרפואיים המייחסים לחיידק דוגמת chlamydia, גרימת נזק לכלי הדם שעלול להתפתח למצבי טרשת ועוד. ואמנם לא במפתיע הפכה לפתע, ב-10 השנים האחרונות, מדידת רמת CRP בדם, למדד חשוב העלול להיות גורם סיכון למחלות לב וכלי-דם, שהרי CRP, בהיותו מוגבר מהווה מדד למצב דלקתי (inflammatory) סמוי.
אך אנו רוצים לחזור ולדון שוב, כפי שכבר עשינו לפני כ-3 שנים במסגרת זו, בקשר המפתיע בין חיידק "נידח", לפחות מבחינת ההכרה הציבורית בו, Helicobacter pylori, והתופעה הכל-כך נפוצה ומטרידה של כיבי קיבה. אם היינו צעירים בדור שלם, והיינו נשאלים אז לדעתנו מה הם הגורמים לכיב קיבה ודאי היינו מעלים את ההשערות הבאות: חומצת קיבה, מאכלים חריפים במיוחד, שתייה מרובה של אלכוהול, וכן גם שתיית קפה מרובה. שנים רבות התהלכה השמועה שמצב רוח דכאוני במיוחד ועצבנות יתר, אף אלה מסייעים להיווצרות כיבי קיבה, והביטוי הכמעט עממי "זה עושה לי אולקוס" היה נחלת רבים. אלה חלק מהגורמים האפשריים לכיב קיבה שעברו אך לפני 20 שנה מפה לאוזן.
היום אנו כבר יודעים שמאכלים
ומשקאות חריפים עד כמה שיהיו, אין להם כל קשר אטיולוגי לכיב קיבה, ויש גם השגות לגבי הקשר הפסיכו-סומאטי למטרד רפואי זה. ובכל זאת, רשומות רפואיות מעידות על היות כיבים נחלת קיבותינו מאז ומעולם, והגורם להם בושש להתגלות. בשנת 1940 זיהה הרופא הבוסטוניStone Freedberg בהפרשות קיבה של חולים עם כיב קיבה, חיידקים סלילוניים והעלה חשד שחיידקים בלתי מוכרים אלה אחראיים לכיבים. לרוע מזלו, לא הצליחו הבקטריולוגים של אוניברסיטת הרווארד לגדל אז את החיידק הסלילוני בתנאי מעבדה, ולכן כל הנושא ננטש באיבו.
כך חלפו השנים ורופאים המשיכו לטפל בחוליהם על ידי שינוי די אטה, על ידי נוגדי חומציות (antacids) וכמובן בגישה ניתוחית במשך 40 שנים נוספות. אך בראשית שנות ה-80 היו אלה שני רופאים אוסטרליים, Barry Marshal ו-Robin Warren, שלמדו כיצד ניתן לגדל בתרבית את אותו חיידק סלילוני, אם כי בכך לא נסתיימו תלאותיהם. על פי ארבעת העקרונות האלמותיים של רוברט קוך, (Koch's Postulates), כאשר מנסים לייחס לחיידק גרימת מחלה באדם, יש צורך בין השאר להזריקו לבעל חיים כדי לנסות ולגרום בו תסמיני-מחלה דומים, אך התברר שהחיידק הליקובקטר פילורי שלהלן ייקרא HP, יכול להדביק רק בני-אדם.
מתוך תסכול על מכשול בלתי צפוי זה, עשה Barry Marshal את הצעד הדרמטי בכך שהחליט לשתות בעצמו מבחנה שהכילה כמיליון חיידקי HP. שבוע לאחר מכן התפתחו בו תסמיני קיבה אופייניים, ולאחר 10 ימים נוספים כאשר בוצעה בו גסטרוסקופיה, נמצאה רקמת קיבה מודלקת וגדושה בחיידקי HP. למרבה המזל Marshal החלים לחלוטין מהתסמינים הללו, והמשיך במחקריו החשובים עם שותפו Warren, ושניהם זכו בשנת 2005 אף בפרס נובל לרפואה על תגליתם שהחיידק HP הוא אמנם האחראי העיקרי לתופעת כיבי הקיבה.
אכן, הקיבה שלנו אותו בית קיבול המהווה תחנה ראשונה בדרכו של המזון הנעכל במורד צינור העיכול, יש בה תנאים עוינים במיוחד לחיידקים. כל זאת בשל החומציות השוררת בה, שאינה מאפשר לחיידק הממוצע להתרבות ולשגשג. אך HP אינו חיידק רגיל, ולכן הוא גם החיידק היחיד המצליח לשרוד ולהתקיים באווירה החמצמצה של הקיבה. מהם התכונות המיוחדות של הליקובקטר HP המאפשרות לו קיום בקיבה? מתברר ש-HP זקוק אך לכמות זעירה של חמצן, וכן מאשפר לו מבנהו הסלילני (ספיראלי) לפלס דרכו ולהתחפר דרך שכבת הרירית (mucus) המצפה את הדופן הפנימית של הקיבה, ולהתמקם בשכבה שבין אפיתל הקיבה לבין שכבת הג'ל הרירי של הקיבה, שם הוא מוגן מפני חומציות הקיבה. בנוסף, לחיידק HP יש מספר חלבונים דמויי-שוֹט (שוֹטונים) המשתרבבים כלפי חוץ בחוד החיידק ואלה מסייעים לו להתחפר ולנוע במעבה רירית הקיבה. ועוד מתאפיין החיידק HP בכך שיש לו על פניו קולטנים מיוחדים המאפשרים לו להיצמד לתאי דופן הקיבה, להם יגרום נזק בהמשך.
אך לחיידק HP הליקובקטר יש תכונה ייחודית נוספת ההופכת אותו למזיק לסביבתו בקיבה: HP מכיל בשפע רב את האנזים Urease המפרק שתנן (urea) הנמצא הדם וברקמות הגוף. בתהליך פירוק ה-urea משתחררים תוצרי הלוואי אמוניה ודו-תחמוצת הפחמן CO2או ביקרבונאט, היוצרים מעין עננה של חומרים בסיסיים כגון אמוניה העוטפת את החיידק ומסייעת להגן עליו על ידי ניטרול חומציות הקיבה ההורגת בדרך כלל חיידקים רגילים. אכן, הפעילות האנזימטית החריגה של HP בפירוק urea, משמשת את המעבדה הקלינית בימים אלה במבדק הפשוט והיעיל לקבוע האם הסובל מכיב קיבה, אכן מכיל רמה גבוהה של החיידק HP בגופו, כפי שנראה בהמשך.
מי מאיתנו נדבק בחיידק HP? מסתבר שכמחצית מאוכלוסיית העולם נושאים את החיידק, מה שהופכת את ההידבקות ב-HP להידבקות החיידקית השכיחה ביותר בעולם. כיוון שחיידק זה מתפשט רק דרך מזון או שתיית מים שזוהמו על ידי חומר צואתי ממקור אדם, הדבקות ב-HP שכיחות יותר באזורים עניים וצפופי אוכלוסין, בתנאי סניטציה והיגיינה ירודים. בארצות מתפתחות מגיעה שכיחות ההידבקות ב-HP לכ-85%, כאשר רק 30% מתושבי ארה"ב נושאים אותו. אך גם בקרב האמריקנים, ההידבקות משתנה בהתאם למצב הכלכלי-חברתי, כשאר עד 50% מהקשישים נושאים HP שנדבקו בו בצעירותם, כאשר תנאי החיים היו קשים יותר, בעוד שרק 20% מהאמריקנים הצעירים של היום נושאים אותו.
כיצד גורםHP הליקובקטר לנזק לקיבה?
בניגוד לחיידקים כמו סטפילוקוקוס או סטרפטוקוקוס, שיכולים להיות נישאים על פני העור או בג רון בלי לגרום לדלקת, הרי ש-HP מגרה תמיד תהליך דלקתי במקום עגינתו בקיבה, מה שמוגדר גסטריטיס (gastritis).
החיידק מייצר מספר רעלנים (טוקסינים) המגרים תאי דם לבנים ליצור חלבונים הידועים כציטוקינים, המעצימים את התהליך הדלקתי. זני החיידק HP המכילים את הגן הספציפי CagA, הם האלימים ביותר.
מסתבר שהרעלן המופרש מזני CagA, גורמים לנזק שגורם HP לא רק לתאי האפיתל של הקיבה, אלא גם מגבירים את רמת ההורמון gastrin, וגורמים ליצירת הכיב על ידיח הגברת חדירת יוני מימן דרך שכבת רירית הקיבה.
ראוי יחד עם זאת לציין שגם זני HP הליקובקטר האלימים ביותר אינם מתפשטים מעבר לתחום הקיבה לחלקי גוף אחרים. למרות שכל אדם הנושא בקיבתו חיידקי HP יסבול מדרגה זו או אחרת של דלקת קיבה, הרוב המכריע של אנשים נותרים ללא תסמינים, ואינם סובלים מעוללות החיידק. יחד עם זאת, במהלך של חיים שלמים, עד 3% מהאמריקנים עם HP יפתחו בשלב זה או אחר כיבי קיבה או אף כיבי תריסריון, אותו מקטע במעלה המעי הסמוך לקיבה. הקשר של חיידקי HP לאדנו-קרצינומה של הקיבה, או ללימפומה של הקיבה שהיא בדרגה נמוכה וידועה כ-MALT, הוא פחות מובהק מאשר להופעת כיבים, אך כפי שנראה בהמשך יש בכל זאת השפעה של HP להופעת שתי מחלות אחרונות אלה.
עישון מגביר גם הוא את סכנת הופעת כיבי הקיבה או זו של סרטני קיבה הקשורים ל-HP, ועישון הופך גם את הטיפול האנטיביוטי מורכב וקשה יותר. דיאטות עשירות במלח, מזון מעושן, ומזון משומר, מגבירים את הסיכון לסרטן, אך סוגי מזון עשירים בוויטמין C, או נוגדי חמצון אחרים מפחיתים את הסיכון לסרטן הקיבה.
כיוון שהחיידק HP הליקובקטר הוא כה שכיח, אין הדבר מפתיע שרופאים ניסו לתלות בו את האשם למצבים פתולוגיים נוספים. אחר שנים של הדבקה, HP עלול לגרום ל-atrophic gastritis, מצב בו שכבת החיפוי של הקיבה נעשית דקיקה, ואינה מסוגלת לייצר מספיק חומצה לשחרור ויטמיןB12 מהמזון. יותר שנוי במחלוקת הוא הקשר האפשרי בין HP והמפגע המוגדר כ-non-ulcer dyspepsia, המתייחס למטופלים הסובלים מתסמינים דמויי-כיב קיבה כמו כאבים במעלה הבטן, תחושת מְלֵאוּת מוקדמת,
נפיחות ובחילה, אך ללא כיבים של ממש. גם המפגע הידוע כ-GERD או gastroesophageal reflux disease (שהאמריקנים נוהגים לכנות Heartburn), שבו מתרחשת זרימה חוזרת לאחור של חומצה (רפלוקס) מהקיבה כלפי מעלה אל הוושט, אינו קשור להדבקה של HP. יתרה מכך, יש אפילו טוענים ש-HP יכול אף להגן בפני GERD, על ידי המעטת רמת חומצת הקיבה.
האבחון של הדבקה ב-HP הליקובקטר :
הדרך הקלה ביותר לאבחן HP היא על ידי בדיקת-דם לגילוי נוגדנים הנוצרים בגוף בתגובה להדבקה בחיידק זה. אך למרות נוחיות מבדק אח רון זה, יש לבדיקת דם זו שני חסרונות: ראשית, היא אינה יכולה להבדיל בין הדבקה פעילה ב-HP שהיא גורמת חמלה, לבין הדבקה תת-פעילה שאינה גורמת לתסמינים. שנית, בדיקת הנוגדנים בדם אינה יכולה לקבוע אם טיפול אכן יביא לריפוי או להקלה, שכן הנוגדנים נמצאים בדם תקופה ארוכה לאחר שחיידקי ה-HP הורחקו.
יחד עם זאת, אם רמת הנוגדנים גבוהים מאוד לפני הטיפול, הדבר מצביע על הדבקה פעילה, כאשר ירידה תלולה ברמת הנוגדנים לאחר טיפול מצביע על הצלחת הטיפול. שני מבחנים נוספים שאינם חודרניים, מאפשרים לרופא לאבחן הדבקה פעילה בחיידק HP הליקובקטר , או לנטר את יעילות הטיפול נגד החיידק. האח רון מבין השניים מגלה חלבונים ספציפיים של HP בדגימות צואה: כ-94% מבין המטופלים עם הדבקה פעילה ב-HP יתנו מבחן צואה חיובי, ואם הטיפול יעיל ומוצלח-מבחן הצואה יימצא שלילי כבר שבוע עד 4 שבועות מתחילת הטיפול.
המבדק הוותיק והפופולארי מבין השניים, מבוסס על יכולתו המובהקת של חיידק זה לפרק urea , והמבחן ידוע כמבחן שאיפת ה אוריאה או Urea breath test הוא מבחן בעל דרגת בטיחות גבוהה, מדויק ומהיר, ויתרונו בכך שהוא מודד רק את רמת הנוכחות של חיידקי HP הליקובקטר פעילים.
במבחן שאיפת ה אוריאה, נותנים לנבדק לשתות תמיסה המכילה urea המסומנת על ידי האיזוטופ הרדיואקטיביC13 או C14. אם אמנם לנבדק מסה ניכרת של חיידקי HP בקיבתו, יפרק החיידק בעזרת האנזים Urease את ה-urea, ואז יופרש לריאות אחד מתוצרי פירוק זה, דו-תחמוצת הפחמן (CO2), מסומן רדיואקטיבית, שניתן יהיה להיות מזוהה ולהימדד באוויר הנשאף מהריאות על ידי מונה רדיואקטיביות. נהוג לבצע את הבדיקה לפני תחילת הטיפול האנטיביוטי, וחוזרים עליה לאחר 4 שבועות מתחילת הטיפול כדי לבחון את יעילותו.
רוב המטופלים החשודים להיות מודבקים עם HP הליקובקטר יכולים להיות מאובחנים באחת מבין השיטות הבלתי חודרניות שתוארו. אך ניתן לבחון דגימות רקמתיות ע"י מבחן Urease מהיר, הידועה גם כ-CLO test וכן HP-fast או גם Hut test. פיסת ביופסיה המתקבלת מודגרת עם urea, המתפרקת על ידי ה-urease של החיידק ליצירת אמוניה הנמדדת על ידי העלייה ב-pH והשינוי המתקבל בצבע של חומר האינדיקציה. רגישות שיטה אחרונה זו היא של 90% וסגוליותה- 100%.
אך מסתבר שהשיטה הוותיקה ביותר ל-HP הליקובקטר היא השיטה החודרנית שעדיין נותרה בבחינת השיטה האמינה ביותר (gold standard), ורבים מהרופאים עדיין מתייחסים להערכה ההיסטולוגית של חומר הנלקח בביופסיה כשיטה האמינה ביותר.
אכן, אנדוסקופיה וביופסיה מהקיבה היא עדיין השיטה המומלצת לכל אלה עם חשש לסרטן הקיבה או אלה עם תסמינים מחשידים לסרטן הקיבה. בין התסמינים הללו ניתן למנות דימום במעי, גוש בטני, קשיים בבליעה, הקאות חוזרות, איבוד בלתי מוסבר במשקל, אנמיה, היסטוריה משפחתית של סרטן הקיבה, וחזרה עיקשת של תסמינים לאחר טיפול.
לפני ביצוע האנדוסקופיה, מקבל המטופל סם הרגעה וגרונו מרוסס עם חומר מאלחש מקומי. אז מוחדר האנדוסקופ, שהוא צינור המורכב מסיבים אופטיים, דרך הפה אל הקיבה. בבדיקה זו בודקים את פני הקיבה הפנימיים, ואף נוטלים ביופסיות. תוך שימוש במיקרוסקופ וצביעות מיוחדות, הפתולוג יכול לנסות ולאתר את החיידקHP עצמו ברמת הקיבה, שהרי אין לטעות בו בשל צורתו הסלילנית האופיינית.
הטיפול בהידבקות ב- HP הליקובקטר:
שלא כבהדבקות בקטריאליות מקולות הטיפול האנטיביוטי קצת מסובך יותר ב-HP בשל נטייתו לפתח עמידות לאנטיביוטיקה. יש אם כך צורך לטפל בטיפול משולב דו-תכשירי (dual therapy) בעל שיעור ההצלחה נמוך מ-85% או תלת-תכשירי (triple therapy) כאן ההצלחה יכולה להגיע ל-96%.
רוב הטיפולים המשולבים כיום מורכבים משני סוגי אנטיביוטיקה ובנוסף תרופה אחת או שתיים מסוג נוגדי החומציות (antacids), ולהלן כמה מהתרופות המשמשות בהרכבים המשולבים האלה:
א. אחת מנגזרות הפניצילין-Amoxicillin המוכר בין השאר כמוֹקסיפן, יעיל יותר מסוגי אנטיביוטיקה דומים כיון שהוא מופרש אל תוך נוזל הקיבה. בדרך כלל רושמים אותו לטיפול ב-HP במינון של 1,000 מיליגרם פעמיים ביום, כאשר תופעות הלוואי העיקריות האפשריות הן פריחה עורית ושלשולים.
ב. Clarithromycin (הידוע כ-Biaxin), ממשפחת האריתרומיצין, אחת התרופות היותר יעילות כנגד HP. המינון היומי המקובל הוא פעמיים 500 מיליגרם. בנוסף להיותו יקר יחסית עלול חומר זה לגרום לטעם רע בפה, בחילות ושלשולים.
ג. metronidazol הידוע כפלג'יל, התחיל כהבטחה גדולה בנושא הטיפול ב-HP, עד שהתברר שהחיידק מפתח עמידות כנגדו. ניתן בעיקר לאלה שאינם יכולים לשאת את הטיפול ב-amoxicillin. המינון המקובל 500 מיליגרם פעמיים ביום. תופעות הלוואי העיקריות הן תחושת טעם בלתי רגילה, בחילה ואיבוד תיאבון, כאבי ראש ובאופן פחות שכיח גירוי עצבי. חל איסור לשתות אלכוהול תוך שימוש בפלג'יל.
ד.tetracycline, הנלקח במינון 500 מיליגרם 4 פעמים ביום, ניתן בדרך כלל בשילוב עם תרופות אחרות. תופעות הלוואי העיקריות העלולות להופיע פריחה עורית, רגישות לאור שמש, ושלשולים.
ה. Omeprazole (משווק בעיקר בשם המותג Prilosec), היא התרופה הראשונה שיוצרה כמשפחת מעכבי-משאבת-המימן להפחתת חומציות הקיבה על ידי עיכוב האנזים H+-K+-ATPase, שאמנם אין לה השפעה ישירה על החיידק HP, אך היא מגבירה את היעילות של התרופות האנטיביוטיות הניתנות במשולב. המינון המקובל 20 מיליגרם פעמיים ביום, ותופעת הלוואי העיקרית עלולה להופיע כסחרחורת. ניתן להשתמש במגוון של מעכבי משאבת-מימן כגוןlansoprazole (המשווק כ-Prevacid) וכן pentoprazole (המשווק כ-Protonix) או rabeprazole (המשווק כ-Aciphex).
ו. Bismuth subsalicylate, הידוע כ-Pepto-Bismol, למרות שאינו חומר אנטיביוטי, ביסמוט מסוגל להרוג חיידקי HP בקיבה. יש צורך להשתמש בו בשילוב עם שני תכשירים אנטיביוטיים, כשאר נוטלים שתי טבליות ביסמוט 4 פעמים ביום. תופעת הלוואי העיקרית של פפטו-ביסמול היא צואה בצבע מאוד כהה. ז. rantidine bismuth citarte (המשווק כ-Tritec), היא גרסא חדשה יחסית בה נכלל החומר rantidine, שהיה בשימוש שנים להפחתת חומציות הקיבה בשם המותג Zantac, ביחד עם ביסמוט שהוא כאמור בעל פעילות קוטלת-חיידקים. Tritec אינו יכול לחסל חיידקי HP בעצמו, והוא ניתן במינון של 400 מיליגרם פעמיים ביום, ביחד עם תכשירים אנטיביוטיים. אין לתכשיר האח רון תופעות לוואי שכיחות.
במרוצת השנים נוסו מִשלבים אחדים של טיפולים ואם עד לאחרונה הטיפולים נמשכו 10 ו-14 יום, מעדיפים כיום הרופאים תוכנית טיפולים של 7 ימים. הטיפול המשולב הפופולארי ביותר כיום הוא במתן amoxicillin בנוסף ל-clarithromycin ו-omeprazole לתקופה של 7 עד 14 יום. תוכנית טיפולים חלופית משתמשת בפלג'יל במקום amoxicillin, ועוד תוכנית טיפולים מקובלת משתמשת בטטרציקלין, פלג'יל, ביסמוט ו-omeprazole למשך 14 יום. רופאים מנסים גם שילובים נוספים בטיפול ב-HP כמקובל, ומספר הגרסאות רב.
יש ראיות לכך שהחיידק הליקובקטר פילורי חי במחיצת בני-אדם מאז ומ תמיד, אך רק ברבע המאה האחרונה מאז עבודתם החלוצית של Warren ו-Marshal התעוררה המודעות להיותו מחולל אפשרי של כיבי קיבה. שאלות רבות הנוגעות במיוחד לסיבה שלא כל אלה שהחיידק עוגן בקיבתם מפתחים כיבי קיבה, עדיין אינן פתורות. ואולי רק סוגיה אחת שהטרידה רבים וטובים הוסרה מסדר היום: מצבי עקה (stress) לא יגרמו לנו לאולקוס, וגם לא פריטי מזון שונים.
יחד עם זאת ראוי לזכור שבנוסף לחיידק HP הליקובקטר שהוא הגורם השכיח ביותר לכיבים, ניתן למנות עוד שני גורמים חשובים: אחד מהם שהוא נדיר יחסית הוא סוג הגידולים הסרטניים הידועים כגסטרינומות המופיע בבלוטת הלבלב או בתריסריון ומשרים הפרשה רבה של חומצות בקיבה והופעת כיבים. אך רוב כיבי הקיבה שאינם נגרמים על ידי HP, הם אלה שמקורם בצריכה של תרופות ממשפחת NSAID כמו אספירין, ו-ibuprofen וכן naproxen ואחרות. כל התרופות הללו עלולות לגרום לתגובת התכייבות, ואף דימומים בעיקר באנשים מבוגרים. רבים סבורים שנוכחות חיידק HP הליקובקטר בקיבה יכולה להעצים את תופעות הלוואי בדמות כיבי קיבה בשל צריכת NSAID, אך לא מעטים טוענים שההיפך הוא הנכון.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
