חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

היבטים עדכניים של אבחון והתנהלות במקרים של Non-Hodgkin Lymphoma לימפומה ע”ש הודג`קינס חלק ב`

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, המכון
לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א’ לחץ
כאן

סוגי לימפומה שונים:

ההתנהגות הביולוגית והתוצאות הקליניות של התת-סוגים השונים של לימפומה
Non-Hodgkin, מראה גיוון ניכר, ונעה
בין סוגי מחלה רדומה לבין מחלה מאוד אגרסיבית. נדון פה במספר סוגים בולטים של
המחלה.

לימפומה מפושטת של תאי B גדולים, (Diffuse large B cell lymphoma, ולהלן DLBCL) מהווה את הסוג הנפוץ
ביותר של לימפומה  
non-Hodgkin  וכוללת כ-35% מכלל הלימפומות במבוגרים.

זו לימפומה  אגרסיבית שהגיל החציוני
להופעתה הוא 64, אך היא מהווה עד 25% מכלל הלימפומות
Non-Hodgkin בגיל הילדות.

שיעורי הישרדות לאחר 5 שנים הם של 46%. למרות שסוג זה של לימפומה נחשב
בתחילה כיֵשוּת של מחלה בודדה, קלסיפיקציה גנטית, המעורבות של נגיף
Epstein-Barr ופגיעה של חסר חיסוני,
הביאו לזיהוי תת סוגים של
DLBCL.

סוג לימפומה זו באה לביטוי על ידי שגשוג מפושט של תאים לימפואידים
ממאירים גדולים המאופיינים על ידי קצב חלוקות גדול יותר, ולעתים קרובות יש נוכחות
של תאי
T נורמאליים המופיעים
בביופסיה (
Abramson ב-Oncologist משנת 2006).

הגידול עצמו יכול לנבוע מבלוטות הלימפה, מתאים צנטרובלסטיים של ה-germinal center בבלוטת הלימפה, או מתאים גדולים
אחרים בבלוטה זו. עם זאת, הגידול יכול להימצא גם באזורים שהם מחוץ לבלוטות הלימפה
(גידול חוץ-נודאלי) כגון לימפומה בלבלב, במוח, בתפליט פלאורלי ועוד.

האבחנה של הגידול נעשית באמצעות נטילת ביופסיה מהקשרית עצמה, כאשר אצל מחצית מן החולים המחלה היא
תאובחן בשלבים מוקדמים (שלב
I-II) ואצל המחצית השנייה, המחלה תאובחן בשלבים מתקדמים (שלב III-IV).

על פי מחקרים שבוצעו ב- DLBCL, על ידי אנליזה של  DNA ניתן לאפיין שלוש תתי
קבוצות של המחלה:

קבוצת תאים המבטאת גנים המאפיינים את ה-germinal center, וזו נחשבת לקבוצה עם פרוגנוזה טובה יחסית.

קבוצת תאים שמבטאת גנים של תאי B משופעלים, שהפרוגנוזה שלה פחות טובה בהשוואה לקבוצה
הראשונה.

קבוצה שלישית, מסוג Primary mediastinal B-cell lymphoma.

ישנם מספר פגמים כרומוזומליים בגידול זה, כגון טרנסלוקציה בין כרומוזום 14 ל-18 (הגורמת לרוב
לפרוגנוזה גרועה) או טרנסלוקציה הכוללת את כרומוזום 3. האיפיון ההיסטולוגי הוא של
תאים גדולים עם גרעין גדול וגרעינונים, אשר נצבע חיובי ל-
CD10 ול-CD5.

נתונים עדכניים יותר ממטופלים שטופלו במשולב עם rituximab ו-CHOP או R-CHOP, הראו שתוצאות טיפול זה
היו פחות טובות מהמצופה (
Pfreundschuh וחב’ ב-Lancet Oncology משנת 2009), וכן נמצא שבחולים עם מסת שאת גדולה הוספת טיפול
קרינה לטיפול המשולב האמור שיפר את התוצאות הקליניות (
Lamy וחב’ בכינוס ההמטולוגי
השנתי בסאן פרנסיסקו משנת 2014).

אף על פי כן, מקובל שהגישה הסטנדרטית במקרים של לימפומה דיפוזית
של תאי-
B גדולים, היא הטיפול
המשולב של
R-CHOP (על פי Coiffier וחב’ ב-New England Journal of Medicine משנת 2002).

גישה זו אוששה בניסויים קליניים במטופלים מעל גיל 60 וכן מתחת לגיל
60.

ניסויים שבהם הושוותה יעלות הטיפול המשולב ב-R-CHOP לטיפול עם CHOP בלבד הצביעה על תוצאות
עדיפות בטיפול המורחב
R-CHOP (על פי Feugier וחב’ ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2005 ו-Habermann וחב’ באותו כתב עת משנת
2006). 

מרכיביCHOP
 הם:

cyclophosphamide  (שם מותג Cytoxan); ציקלופוספאמיד גורם
אלקילציה הגורם לנזקים ב-
DNA על ידי התקשרות לחומצת הגרעין ויצירת קשרי צילוב.

H=hydroxydaunorubicin, הידוע גם כ-doxorubicin או כ-Adriamycin הוא גורם אינטרקלציה הגורם נזק ל-DNA על ידי שהוא משתלב בין
בסיסי חומצת הגרעין.

 O=Oncovin הידוע גם כ-vincristine, מונע את חלוקת התאים על ידי היקשרו לחלבון tubulin.

P=prednison או prednisolone שהוא קורטיקו-סטרואיד.

גישות חדשות לשפר את התוצאות הקליניות, כללו הגברה של הטיפול ב-R-CHOP ל-2 מחזורי טיפול בחודש,
אך גם כאן לא נרשמה הצלחה מקווה (
Pfreundschuh וחב’ ב-Lancet Oncology משנת 2008 ו-Cunningham וחב’ ב-Lancet משנת 2013). ניסוי אירופי אקראי של Recher וחב’ שפורסם ב-Lancet משנת 2011, ניסה גישה
אגרסיבית יותר של קוקטייל שכלל
rituximab, doxorubicine, ציקלופוספאמיד, bleomycin ופרדניזון, עם טיפול המשך במתוטרקסאט ו-leucovorin, אף הוא לא הביא להארכת
משך ההישרדות, או להגברת פרק הזמן ללא התקדמות המחלה.

גישה נוספת של השתלת תאי גזע אוטולוגיים למטופלים הנמצאים ברמיסיה
הראשונה, הניבה תוצאות סותרות בהקשר של יעילות הטיפול (
Greb וחב’ ב-Cochrane Database
Systemic Review
 משנת 2008, ו-Schmitz וחב’ ב-Lancet Oncology משנת 2012), אם כי מחקר אמריקני של  Stiff וחב’ ב-New England Journal of Medicine משנת 2013 כן הפיק תוצאות מבטיחות. 

נכון לשנת 2015 עדיין הטיפול ב-R-CHOP מהווה את הטיפול
הסטנדרטי, ואליו יש המוסיפים תכשירים כגון
lenalidomide ו-ibrutinib (על פי Nowakovski וחב’ ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2015, ו-Younes וחב’ ב-Lancet Oncology משנת 2014). 

במקרים של התקדמות המחלה גם לאחר טיפול ב-R-CHOP, רוב המטופלים
מקבלים טיפול “הצלה” כימותרפי, המכיל ציספלטין ו/או 
gemcitabine.

ניסוי CORAL של Gisselbrecht וחב’ שהתפרסם ב-Journal of Clinical Oncology בשנת 2009, השווה טיפול כימותרפי
משולב ב-
rituximab 
ifosfamide, carboplatin
ו-etoposide לעומת טיפול משולב ב-R-DHAP (או rituximab, dexamethasone, cytarabine ו-cisplatin, אך לא נמצא הבדל בתוחלת
החיים או במשך המחלה ללא התקדמות.

Philip וחב’ פרסמו ב-1995 ב-New England Journal of Medicine תוצאות ניסוי אקראי
ומבוקר, ממנו השתמע שבמטופלים שהגיבו לטיפול משולב של
dexamethasone,  ציספלטין ו-cytarabine והושתלו לארח מכן עם תאי
גזע אוטולוגיים הושגו תוצאות קליניות עדיפות על אלה שהתקבלו ללא השתלת תאי גזע.

אך Gisselbrecht וחב’ בניסוי שהתפרסם בשנת 2012 ב-Journal of
Clinical Oncology
לא איששו ממצא זה. ואכן, van Kampen וחב’ במאמר באותו כתב עת משנת 2011, מצאו אף הם שהשתלת תאי גזע
אוטולוגיים השיגה ממצאים קליניים משופרים רק באחוז קטן של מטופלים.

תוצאות הטיפולים בחולים עם DLBCL מבוססות באופן אופייני על ההערכה המוקדמת של הסיכונים תוך שימוש
ב-
International
Prognostic Index
, נתונים המסייעים בבחירת הטיפול המתאים.

מטופלים עם לימפומת תאי-B ממוקמת באזור אחד, בדרך כלל נמצאים במיעוט. האחרונים מטופלים לעתים
קרובות על ידי שילוב של תכשירים כימותרפיים, בתוספת להקרנה ממוקדת.

בדרך כלל מדובר ב-3 עד 4 מחזורים של כימו-אימונותרפיה, שלאחריה מתבצעת
ההקרנה. הנתונים המצדדים בגישה טיפולית זו מבוססים על ניסוי קליני אקראי (
Miller וחב’ ב-New England
Journal of Medicine
משנת 1998). טיפול זה ב-CHOP הושווה לטיפול מורכב עוד יותר המכיל את CHOP בשילוב עם טיפול קרינתי.
גישות אלה קדמו לתקופה בה הוכנס
rituximab לשגרת הטיפול.

ב. לימפומה פוליקולארית:

סוג זה של לימפומה הוא השני בשכיחותו בארה”ב והוא מהווה כ-20%
מכל הלימפומות. לימפומה פוליקולארית מתחלקת באופן כללי לדרגות (
grades) 1, 2, 3a ו-3b, זאת בהתבסס על מספר הצנטרובלסטים הנמנים
מיקרוסקופית (
Ott וחב’ ב-Blood משנת 2002).

מטופלים עם לימפומה פוליקולארית מתאפיינים במחלה שבמהלכה יש עליות
וירידות משל שנים רבות, באופן שההישרדות של מטופלים רבים עולה על 10 שנים. רוב
במאובחנים עם לימפומה פוליקולארית, מתגלים בשלב מחלה מתקדם, ומעורבות של מח העצם
מוצאים בערך ב-70% מתוכם.

המעבר לשלב מחלה יותר אגרסיבי מתרחש במהלך מחלה זו בקצב של כ-2% לשנה
(
Link וחב’ ב-Journal of
Clinical Oncology
 משנת 2013).

מדד פרוגנוסטי בינלאומי של לימפומה פוליקולארית

גורמי סיכון: גיל מעל 60 שנה; רמת האנזים LDH גבוהה מעל לסף הנורמה העליון; רמת המוגלובין נמוכה מ-12.0
גרם/דציליטר; דרגה
III או IV בסולם Ann Arbor; מספר גדול מ-4 של אזורי מחלה בקשרי לימפה.

——————————————————————————————-

מספר גורמי הסיכון             קבוצת סיכון             % ההישרדות מעל 5 שנים

 

        0-1                             נמוכה                                         91

         2                               בינונית                                        78

        3-5                            גבוהה                                         52

הפרוגנוזה של אנשים עם לימפומה פוליקולארית גם כן כרוכה עם הדרגה
ההיסטולוגית. מטופלים עם לימפומה פוליקולארית
grade 1 ו-grade 2 נהנים בדרך כלל ממהלך
מחלה רדום, בה בשעה שאלה עם
grade 3 חווים מהלך מחלה יותר אגרסיבי (Wahlin וחב’ ב-British Journal
of Hematology
משנת 2013).

מאוד נדיר לגבי הלוקים בלימפומה פוליקולארית שמחלתם תהיה מוגבלת
בהיקפה (
limited
stage disease
). אך אם אדם מאובחן בשלבים I או II שלה ניתן לשקול טיפול
בהקרנות, מה שעשוי להשיג תוצאות מאוד טובות (
Guadagnolo וחב’ ב-International
Journal of Radiation Oncology Biology & Physics
משנת 2006).

יחד עם זאת, הרוב המכריע של אלה עם לימפומה פוליקולארית, מאובחנים
בשלבי מחלה מתקדמים.

מאז הוכנס לשימוש הנוגדן rituximab המכוון כנגד החלבון הממברנלי CD20, שונתה ההתנהלות במצבי
לימפומה פוליקולארית, ונמצא שיפור ניכר במשך ההישרדות של חולים במחלה זו (
Fisher וחב’ ב-Journal of
Clinical Oncology
משנת 2005(. כאשר השוו את הטיפול היחידני ב-rituximab למעקב והגחה של חולים עם
לימפומה פוליקולארית בשלב מחלה מוקדם, נמצא ש-
rituximab השיג משך הישרדות ללא
התקדמות המחלה ואיכות חיים טובה יותר (
Ardeshna וחב’ ב-Lancet Oncology משנת 2014(.

באלה עם לימפומה פוליקולארית עם דרגת מחלה גבוהה יותר כימותרפיה ניתנת
בדרך כלל בטיפול משולב של
rituximab בתוספת תכשיר נוסף.

נערכה השוואה בין טיפול משולב של rituximab משולב עם bendamustine לעומת טיפול כימותרפי ב- R-CHOP בניסוי אקראי ב-phase III  על ידי Rummel וחב’ שדווח 
ב-
Lancet משנת 2013. בניסוי זה
התקבל פרק זמן ממושך יותר של חציון התקופה של הישרדות ללא התקדמות המחלה בטיפול
המשולב של
rituximab ו-bendamustine, וכן נמצא שהשילוב האחרון פחות רעיל עם ערכים נמוכים יותר של חסר
נויטרופילים.

יחד עם זאת לא נמצא הבדל בין שתי קבוצות הטיפול לגבי סך משך ההישרדות.

תוצאות אלה של הקבוצה הגרמנית, אושרו לאחר מכן על ידי ניסוי דומה
בארה”ב (
Flinn וחב’ ב-Blood משנת 2014(.

גם המשך טיפול תחזוק ב-rituximab לאחר טיפול התחלתי בתכשיר זה, הביא לתוצאות חיוביות
(
Salles וחב’ ב-Lancet משנת 2011). גם טיפול
תחזוק (
maintenance)על ידי רדיו-אימונותרפיה,
דהינו קשירת חומר רדיו-אקטיבי דוגמת
yttrium-90 לנוגדן חד-שבטי כמו ibritumomab, נתן תוצאות משופרות
בהקשר של תקופת הישרדות ללא התקדמות המחלה (
Morschhauser וחב’ ב-Journal of
Clinical Oncology
משנת 2008).

נמשיך ונדון בלימפומה non-Hodgkin במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים