היבטים עדכניים של אבחון והתנהלות במקרים של Non-Hodgkin Lymphoma לימפומה ע"ש הודג`קינס, חלק א`
פרופ' בן-עמי סלע, המכון
לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
לימפומות Non-Hodgkin הן ממאירויות של תאי B, T ותאי NK (או natural killer cells), העוברים הסננה אופיינית לרקמות לימפואידיות ולרקמות המייצרות
תאי-דם (המאטופויאטיות), אך מסוגלות גם להתפשט לאיברים אחרים.
למרות שמדובר בשאתות שיכולות
לנבוע הן מתאים בשלים, אך גם מתאי קודמן (precursor cells), נתמקד בדברים הבאים דווקא בשאתות
ממאירות הנובעות מתאי B, T ו-NK בשלים.
הסוגים השונים של לימפומה Non-Hodgkin מכילים צורות מאוד מגוונות של מפגעים של תאי
לימפה המשגשגים באופן בלתי מבוקר (lymphoproliferative cells), השונים ביניהם מבחינת התנהגותם הביולוגית והקלינית, אך מגיבים
באופן אופייני לטיפולים ציטו-טוקסיים וביולוגיים.
למרות שבאופן כללי מגיבים סוגי ממאירות אלה לגישות תרפיה שונות,
שיעורי הריפוי, או השגת הפוגה במהלך המחלה שונים. במקרים אחדים למעלה מ-50%
מהמטופלים יכולים להגיע לריפוי (cure) מלא בטיפולים הקיימים כיום, אך יחד עם זאת תת-קבוצות רבות של
המחלה נותרות בלתי ניתנות לריפוי.
נכון לשנת 2015 יאובחנו בארה"ב 71,850 מקרים חדשים של לימפומה Non-Hodgkin, על פי Siegel וחב' ב-Journal for
Cancer Clinicians משנת 2015. מסה כזו של מאובחנים עם לימפומה זו, מהווה בערך
4-5% של מקרי הסרטן החדשים בין גברים ונשים המתגלים במהלך שנה אחת בארה"ב.
השכיחות של לימפומה Non-Hodgkin עולה בהדרגה עם הגיל, ולמרות שקצב העלייה בשיעורי האבחון התמתן
מעט בשנים האחרונות, עדיין שכיחות המחלה ממשיכה לעלות.
על פי הערכה ימותו ממחלה זו בארה"ב עד סוף 2015 19,790 חולים,
כאשר ההישרדות למשך 5 שנים מזמן האבחון היא של 73% בקרב אמריקנים לבנים, ו-63%
בקרב אפרו-אמריקנים.
האטיולוגיה של סוג לימפומה זה עדיין נושא של מחקרים מתמשכים, כאשר
גורמים גנטיים וזיהומיים, נכרכו עם סוגי הלימפומה השונים (Kuppers ב- Nature Reviews
on Cancerמשנת
2005).
לדוגמה, נגיף Epstein-Barr נכרך באופן מקובל עם מספר לימפומות של תאי-B כולל Burkitt
lymphoma, לימפומות המופיעות בתרחישים של דיכוי מערכת החיסון, לימפומות
המופיעות במקביל להידבקות ב-HIV, ועוד לימפומות המופיעות באנשים עם מערכת חיסונית לכאורה נורמאלית
(Vockerodt וחב' ב-Journal of
Pathology משנת 2015).
מפגעים אלה כוללים לימפומות לא-קשריות של תאי NK ותאי-T, בהם מעורבים אזורי
הנשימה והעיכול הגבוהים, ומספר שאתות פחות שכיחות של תאי-T ממאירים (Jaffe ב-Blood משנת 1996).
פתוגנים מדביקים אחרים שנכרכו עם לימפומה הם נגיף אנושי לימפוטרופי של
תאי T מסוג 1, שנכרך בעיקר עם
לויקמיה/לימפומה של תאי T במבוגרים (Smith ו-Greene ב-Journal of Clinical Investigation משנת
1991), ונגיף אנושי של herpes 8 (HHV8) שנכרך עם Primary effusion lymphoma.
מדובר בלימפומה מסוג non-Hodgkin בעלת אגרסיביות רבה שהוגדרה כמחלה נפרדת רק לאחר זיהוי הנגיף.
התאים הינם ממוצא של תאי B. בכל החולים ניתן למצוא עדות לזיהום ב-HHV8 ובחלקם הגדול גם לשילוב
עם זיהום ב-EBV.
לרוב אין למצוא מסה גידולית אלא מדובר בנוזל פלאורלי, פריטונאלי או
פריקרדיאלי שבו ניתן לזהות את התאים הממאירים (Cesarman וחב' ב-New England
Journal of Medicine משנת 1995).
גם הדבקה בנגיף הפאטיטיס B נכרכה עם מספר תת-סוגים של לימפומה (Ulcickas וחב' ב-Hepatology משנת 2007), ואילו החיידק
הליקובקטר פילורי נכרך עם לימפומת תאי רירית הקיבה (MALT) (על פי Hussell וחב' ב-Lancet משנת 1993).
בנוסף, נגיף הפטיטיס C נכרך עם לימפומת תאי השוליים של הטחול (Saadoun וחב' ב-Blood משנת 2005(, ואילו החיידקים מסוג Chlamydia
psittaci ו-Borrelia burgdorferi נכרכו עם לימפומת תאי שוליים מחוץ לקשרי לימפה של טְפוּלוֹת העין (adnexa) על פי Husain וחב' ב-Cancer משנת 2007, ולימפומה של
העור (Goodlad וחב' ב-Histopathology משנת 2000)
גורמי סיכון נוספים להתפתחות לימפומה הם חשיפה קודמת לקרינה או
לכימותרפיה, בייחוד במטופלים עם לימפומה ע"ש Hodgkin שטופלו קודם לכן בטיפול
משולב (List וחב' ב-Annals of
Internal Medicine משנת 1986).
עקרונות כלליים של אבחון ודרוג של שלב
המחלה:
ברוב המטופלים עם לימפומה Non-Hodgkin, מופיעה לימפואדנופתיה (הגדלה של קשרי
לימפה) עיקשת ובלתי-מכאיבה, אם כי בחלקם יש תסמינים בולטים כמו הזעות לילה מרובות,
חום גבוה מתמיד, ואיבוד משקל בלתי מוסבר. האבחון מתבצע על ידי ביופסיה של הרקמה,
ונכון להיום האבחון של לימפומה מתבסס על המדרג של
ה-WHO של שאתות לימפואידיות: שיטת קלסיפיקציה זו מחלקת את השאתות
הלימפואידיות ל-4 קטגוריות ראשיות:
לימפומות של תאי קודמן (precursors) מסוג B או T.
לימפומות של תאי B בשלים (mature) בהם נכללות בין היתר Burkitt lymphoma, לימפומה פוליקולארית, לימפומה של תאי
פלזמה, לימפומה לימפו-פלזמציטית, Mantle cell lymphoma, לימפומה לימפוציטית של תאים קטנים, לימפומת תאי השוליים שמחוץ
לקשרי הלימפה, לימפומת תאי השוליים בתוך קשריות הלימפה, לימפומת תאי השוליים
בטחול, לימפומה דיפוזית של תאי B גדולים, לימפומה ראשונית של תאי B גדולים במדיאסטינום (או
המֵיצָר) שהוא חלק של בית החזה הממוקם בית שתי הריאות שמכיל את הלב, כלי הדם
הגדולים, קנה הנשימה והסמפונות הראשיות, קשריות לימפה וכלי לימפה ואת בלוטת
התימוס.
כמו כן שייכות לקבוצה זו שתי לימפומות של תאי B שלא ניתן לקטלג אותן שכן
אחת מהן עם תכונות ביניים בין לימפומה דיפוזית של תאי B גדולים ו-Burkitt
lymphoma, ואילו השנייה היא בעלת תכונות ביניים בין לימפומה דיפוזית של תאי
B גדולים ולימפומה ע"ש
Hodgkin.
לימפומות של תאי T ו-NK בשלים בהם נכללות בין היתר לויקמיה קדם-לימפוציטית של תאי T, לוקמיית תאי T גדולים לימפציטיים
גראנולאריים גדולים, לימפומת תאי T אנטרופתיים, לימפומת תאי T ותאי- NK מחוץ לקשרי הילמפה, לימפומת תאי T שחל הטחול והכבד, לימפומת
תאי-T תת-עוריים, mycosis
fungoides, תסמונת Sézary, מפגעים שגשוגיים ראשוניים עוריים של תאי T מסוג CD30+, לימפומה של תאי T אנגיו-אימונובלסטיים,
לימפומה של תאים אנאפלסטיים גדולים (עם kinase חיובי או שליליים(.
מפגעים לימפוציטיים משגשגים על רקע immunodeficiency בהם נכללות לימפומות על
רקע הדבקה ב-HIV או על רקע פגם חיסוני ראשוני, וכן מפגעים לימפוציטיים משגשגים על
רקע השתלת איבר ושימוש במדכאי מערכת החיסון דוגמת ציקלוספורין למניעת דחיית השתל.
אבחון מדויק של הלימפומה הוא קריטי כיוון שהפתולוגיה קובעת את הטיפול
וההתנהלות עם המטופל.
בשנת 1971 פותחה שיטת המדרג של Ann Arbor בעיקר לגבי
לימפומה ע"ש Hodgkin, אך בהמשך הותאמה לצורך ההתנהלות בלימפומה Non-Hodgkin (על פי Rosenberg ב-Cancer
Treatment Report משנת 1977).
שיטת מדרג זו מזהה את מספר הנדות בהן ניתן למצוא שאת , ובאפן ספציפי
מעורבות של קשרי לימפה או מחוץ לקשרי לימפה:
מדרג (staging) של לימפומה בשיטת Ann Arbor
שלב I
תיאור
המפגע: מעורבות של אזור בודד בקשר לימפה או של אזור שאת בודד חוץ לימפתי.
שלב
II
תיאור
המפגע: מעורבות של 2 או
יותר אזורים בקשרי לימפה או אזורים מאותו צד של הסרעפת II)). יכול לכלול גם מעורבות
איברים חוץ לימפתיים באותו צד של הסרעפת (IIE).
שלב
III
תיאור
המפגע: מעורבות של קשרי
לימפה מ-2 צידי הסרעפת III)). יכול לכלול גם מעורבות איברים חוץ לימפטיים (IIIE), כמו הטחול (IIIS).
שלב
IV
תיאור
המפגע: מחלה מפושטת
חוץ-לימפטית (כמו בכבד, מח העצם, ריאה, עור), עם או בלי מעורבות לימפטית.
הכנסת הטכנולוגיה של PET או טומוגרפית שחרור פוזיטרונים לתוך שיקולי המדרג חידדה והוסיפה
דיוק לדירוג שלב המחלה (Chason וחב' ב-J Clin Oncol בשנת 2014).
אכן, רוב במטופלים עם לימפומה Non-Hodgkin, המחלה מתגלה בשלביה המתקדמים יותר, אם כי
באופן כללי ניתן לומר שתוצאות המחלה בהקשר הפרוגנוסטי תלויות יותר במאפיינים
ההיסטולוגיים שלה, מאשר בשלביה.
המטרה הבולטת ביותר של ה-staging, היא לזהות מטופלים עם מחלה ממוקדת ומקומית
העשויים להפיק תועלת של ממש מהטיפולים המקובלים. לכן פותח מדרג פרוגנוסטי שכולל את
רוב תת הסוגים של לימפומה על מנת לנבא את סיכויי המטופל ולזהות את אלה המצויים
בסכנה גדולה יותר (Solal-Céligny וחב' ב-Blood משנת 2004).
מדד
פרוגנוסטי בינלאומי
גורמי סיכון: גיל מעל 60 שנה; רמת האנזים LDH גבוהה מעל לסף הנורמה
העליון; סטאטוס ביצועים על פי ה-Eastern Cooperative Oncology Group השווה או גבוה מ-2; דרגה III או IV בסולם Ann Arbor; יותר מאזור אחד של מחלה
מחוץ-לקשר לימפה.
מספר גורמי הסיכון קבוצת סיכון % ההישרדות מעל 3 שנים
0-1 נמוכה 91
2 נמוכה-בינונית 81
3 גבוהה-בינונית 65
4-4 גבוהה 59
בשנים האחרונות, אפיון של ביטוי גנים ומנגנונים מולקולאריים נוספים
נכנסים לשימוש לזיהוי אותם מטופלים עם ממצאים פרוגנוסטיים גרועים יותר. שיטות אלה
הוכיחו עצמן בעיקר בלימפומה דיפוזית של תאי-B (Rosenwald וחב' ב-New England
Journal of Medicine משנת 2002).
אלגוריתמים
נוספים פותחו תוך שימוש בגישה אימונו-היסטוכימית
על מנת להבדיל בין לימפומה דיפוזית של תאי B גדולים, הנובעת מתאים
צנטרובלסטים של ה-germinal center (או מרכז נבט) בקשרית הלימפה, לבין מחלה זו הנובעת
מתאים גדולים אחרים בקשר הלימפה ללא germinal center. זאת תוך התבססות על
ביטוי של סמנים כגון CD10
למרות שהאלגוריתם האימונו-היסטו-כימי נמצא בשימוש נרחב, ההדירות שלו
נמוכה יותר מזו המושגת בשיטות האיפיון של ביטוי גנים (gene expression). גם תת-סוגים נוספים של
לימפומה כולל לימפומה אנאפלסטית של תאים גדולים חולקו לתת-קבוצות פרוגנוסטיות
בהתבסס על הממצאים הגנטיים (Xing וחב' ב-Advances of Analytical Pathology משנת 2015). גורם פרוגנוסטי נוסף הוא התגובה
של המטופל לטיפול ההתחלתי, ובמגוון של תת-קבוצות של לימפומה תוצאת PET שלילית לאחר התחלת הטיפול
או לאחר השלמת הטיפול מנבאת פרוגנוזה טובה יותר (Juweid וחב' ב-Journal of
Clinical Oncology משנת 2005 ו-Barrington וחב' באותו כתב עת משנת 2014). לאחרונה הוכנס לשימוש מדרג בן 5
נקודות להעריך דרגות שונות של תגובה לטיפולים שידוע כקריטריונים של Deauville כשיטת דיווח סטנדרטית
במקרים של לימפומה.
נמשיך ונדון בלימפומה במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
