חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

היבטים עדכניים של אבחון והתנהלות במקרים של Non-Hodgkin Lymphoma לימפומה ע”ש הודג`קינס חלק ג`

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, המכון
לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה
לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק ב’ לחץ
כאן
       לקריאת חלק א’ לחץ כאן

לאחרונה הוכנסו טיפולים מתקדמים כגון השתלת תאי גזע (Al khabori וחב’

ב-Journal of the National Cancer Institute משנת 2012(, או גם טיפול משולב של rituximab עם lenalidomide שנתן תוצאות מצוינות גם במטופלים
בשלב מחלה מתקדם (
Fowler וחב’ ב-Lancet Oncology משנת 2014).

במטופלים בהם המחלה התקדמה לאחר טיפול ראשוני, נוסו מעבר לטיפולים
משולבים שהוזכרו, גם נוגדנים חדשים כנגד
CD20, כמו גם נוגדנים כנגד אנטיגנים אחרים של תאי B. בין סדרת הנוגדנים
החדשים המגיבים עם
CD20 נמצא את ofatumumab (על פי Hagenbeek וחב’ ב-Blood משנת 2008), veltuzumab (על פי Morschhauser וחב’ ב- Journal of Clinical Oncology משנת 2009), ocrelizumab (על פי  Morschhauser וחב’ ב-Annals of Oncology משנת 2010(, וכן obinutuzumab (על פי Radford וחב’ ב-Blood משנת 2013(

סוג אחר של טיפולים שנתנו לאחרונה תוצאות מבטיחות במטופלים עם לימפומה
פוליקולארית, הוא שימוש במעכבים קטן-מולקולאריים הפוגעים במסלולים המופעלים על ידי
קולטנים של תאי
B, מעכבים הכוללים idelalisib (על פי Goppal וחב’ ב-New Engalnd journal of Medicine משנת 2014), ibrutinib (על פי Advani וחב’ ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2014), ו-fostamatinib (על פי Friedberg וחב’ ב-Blood משנת 2010).

גישה נוספת היא בהשתלת תאי גזע עצמיים (אוטולוגיים), נוסתה במטופלים
עם
relapse של המחלה, וכאשר השוו
גישה זו לטיפול כימותרפי בניסוי אקראי ב-
phase III, היא נמצאה עדיפה בהישרדות ממושכת יותר ללא
התקדמות המחלה (
Schouten וחב’ ב-J Clinical Oncology משנת 2003).   

ג. Mantle
Cell lymphoma
(לימפומת תאי המעטפת):

זו ממאירות לימפואידית של לימפוציטים מסוג B בה מתרחשת טרנסלוקציה
(שחלוף או התקה של פיסת כרומוזום) המתרחשת בין כרומוזומים 11 ו-14, מה שגורם
לביטוי-יתר של
cyclin D1 על ידי תאי B, חלבון שביטוי יתר שלו כרוך בהחשת חלקת תאים סרטניים מסוגים
שונים.

תאי סוג לימפומה זה מבטאים אופן אופייני גם את האנטיגן CD5 על פני ממברנת התאים, וכן
מבטאים בעודף את האנטיגן
SOX11, תכונה הכרוכה עם פרוגנוזה לא טובה (Nygren וחב’ ב-Blood משנת 2012).

לימפומה של תאי Mantle מהווה 6-7% מכלל מקרי הלימפומה, והיא שכיחה בגברים פי-3 יותר
מאשר בנשים, והיא עלולה להופיע בגיל של שנות ה-30 המאוחרות ועד לגיל מבוגר, אם כי
היא שכיחה יותר מעל גיל 50. 

הסיבה האטיולוגית של לימפומת תאי המעטפת אינה ברורה ותסמיני
המחלה בעיקר מתחילים עם הגדלת בלוטות הלימפה במפשעה, בצוואר או בבית השחי,
ומתבטאים בנפיחות שאינה מכאיבה. לימפומה זו יכולה להופיע באיברים נוספים דוגמת מח
העצם, הטחול והכבד (
Romaguera וחב’ ב-Cancer משנת 2003).

תסמינים נוספים שעלולים להופיע הם עייפות, איבוד תיאבון ומשקל, חום
גבוה ולעתים הזעות לילה. בערך בשליש מהמקרים יש תמונה חריגה של ספירת דם היקפי,
ולמרות שברוב המקרים של אבחון לימפומה זו מתחיל טיפול ללא שיהוי, החציון הממוצע של
תקופת ההישרדות הוא בערך 64 חודשים (
Martin וחב’ ב-Journal of
Clinical Oncology
משנת 2009).

הטיפול בלימפומת תאי Mantle מבוסס בדרך כלל על טיפול משולב כימותרפי ואימונו-תרפי. הבסיס
לטיפול הכימותרפי ידוע כ-
R-CHOP הכולל את המרכיבים הבאים:

R=rituximab, (שם מותג Mabthera); מבטרה- נוגדן כנגד CD20 שהוא חלבון שכיח על תאי לימפומה מסוג B.

C= cyclophosphamide  (שם מותג Cytoxan); ציקלופוספאמיד גורם אלקילציה הגורם לנזקים ב-DNA על ידי התקשרות לחומצת
הגרעין ויצירת קשרי צילוב.

H=hydroxydaunorubicin, הידוע גם כ-doxorubicin או כ-Adriamycin הוא גורם אינטרקלציה המתבטא בנזק ל-DNA על ידי שהוא משתלב בין
בסיסי חומצת הגרעין.

 O=Oncovin הידוע גם כ-vincristine, מונע את חלוקת התאים על ידי התקשרותו לחלבון tubulin.

P=prednison או prednisolone שהוא קורטיקו-סטרואיד.

מחקרים אקראיים מצאו שהטיפול המשולב של bendamustine ו-rituximab הפיק תוצאות טיפול
עדיפות, הן במובן של תקופת הישרדות ללא התקדמות המחלה ארוכה יותר, כמו גם בנזקי
טוקסיות פחותים לגוף (
Rummel וחב’ ב-Lancet משנת 2013). מחקרים נוספים, בעיקר במטופלים מגיל מתקדם, מצביעים
על כך שלאחר הטיפול הראשוני המשולב ב-
R-CHOP, המשך טיפול “תחזוק” ב-rituximab משפר את הממצאים הקליניים
בהשוואה לטיפול המשך מתחזק ב-אינטרפרון-α (
Kluin-Nelemans וחב’ ב-New England
Journal of Medicine
משנת 2012). 

חולים צעירים יותר מטופלים לרוב בגישה יותר אגרסיבית, שכוללת קוקטייל
של ציקלופוספאמיד,
vincristine, דקסמתאזון, doxorubicin, מתוטרקסאט

ו-cytarabine, או לחילופין טיפול באנטי מטבוליט –cytarabine במינון גבוה בנוסף להשתלת
תאי-גזע עצמיים.

גישה חלופית לתת טיפול ב-R-CHOP לסירוגין עם כימותרפיה של R-DHAP המורכב מ-Rituximab
Dexamethasone, High-dose (A)ra-C
ו-Platinol המוכר כציספלטין הפועל על עיקרון האלקילציה של DNA. בטיפול סירוגי זה,
כאשר מושגת הפוגה (רמיסיה) משתילים תאי גזע אוטולוגיים (
Romaguera וחב’ ב-British Journal
of Hematology
משנת 2010, וכן Dreiling וחב’ ב-Blood משנת 2005 ו-Geisler וחב’ ב-British Journal of Hematrology משנת 2012).

אך למרות גישות טיפול אגרסיביות אלו, ברוב המטופלים עדיין תתקדם
המחלה. תכשירים חדישים הכוללים
bortezomib, ,lenalidomide ו-ibrutinib, נבחנו בניסויים קליניים הן כטיפולי קו-ראשון או בעת relapse (על פי  O’Connor וחב’ ב-British Journal
of Hematology
משנת 2009, וכן Eve וחב’ באותו כתב עת משנת 2012, ו-Wang וחב’ ב-New England
Journal of Medicine
משנת 2013). בשנת 2014 דווחו Cavalli וחב’ ב-Clinical
Oncology
על תוצאות ניסוי קליני אקראי ומבוקר, בו הם השתמשו ב-bortezomib במקום vincristine בקוקטייל R-CHOP כטיפול קו-ראשון, עם
תוצאות קליניות משופרות. 

ד. לימפומה של אזור השוליים (Marginal
Zone Lymphoma
)

לימפומות מסוג זה הן סוגי סרטן רדומים (indolent) המכילים 3 ישויות מחלה
שונות. תאי סרטן אלו נובעים מתאי
B באזור השולי של רקמות שונות. ישנם כאמור 3 טיפוסים
של לימפומה זו: 
א. לימפומה תאי
B שמקורה באזור שולי של הטחול;
ב. לימפומת
B שמקורה באזור שולי שמחוץ לקשרי הלימפה, והיא ידועה כ-MALT lymphoma או Mucosa-Associated
Lymphoid Tissue
;
ג. לימפומת תאי
B של אזור שולי בקשרי לימפה הידועה כ-NMZL או Nodal marginal zone B cell lymphoma.

כל שלושת הלימפומות הללו אינן מבטאות את האנטיגנים הממברנאליים CD5

ו-CD10 (על פי Nathwani וחב’ ב-Seminars in Hematology משנת 1999,

ו-Isaacson באותו כתב עת ובאותה שנה).    

לימפומת תאי המעטפת מהווה כ-7-8% של מקרי הלימפומה שאינה הודג’קין,
והיא סוג הלימפומה השלישי הנפוץ ביותר מבין כל לימפומות תאי
B. לימפומות אלה גדלות לאט
בדרך כלל ונשארות לרוב במשך זמן רב באזור בו הן התפתחו תחילה (
Thieblemont ו-Coiffier ב-Current
Treatment Options in Oncology
משנת 2006). 

לימפומה MALT מתפתחת ברקמה הלימפה, וכן ברירית או ברקמה העוטפת את איברי הגוף,
כגון בחלל הבטן, בדרכי העיכול (בדרך כלל הקיבה, אך גם המעי הדק או הגס),
בעור, בריאות, בעיניים, בבלוטות הרוק, בבלוטת התריס ובשדיים.

לימפומות MALT עלולות להופיע בכל גיל אם כי בדרך כלל הן פוגעות באנשים בשנות
ה-60 לחייהם, כאשר נשים פגיעות יותר מאשר גברים.

בלימפומות תאי המעטפת ניתן למצוא מגוון של אי-סדירויות
ציטו-גנטיות, כאשר בלימפומות
MALT שמחוץ לקשר הלימפה, מוצאים טרנסלוקציה של חומר גנטי בין
כרומוזומים 11 ו-18 כתוצאה מאיחוי של גנים
BIRC3 ו-MALT1 (על פי  Auer וחב’ ב-Annals in Oncology משנת 1997.

טרנסלוקציה זו מנבאת תגובה פחות טובה לטיפול אנטיביוטי כנגד החיידק
הליקובקטר פילורי (
Alpen וחב’ ב-Blood משנת 2000).

טרנסלוקציה בין כרומוזומים 4 ו-18 שכיחה יותר בקרב אלה עם לימפומות MALT שמחוץ לקיבה (Struebel וחב’ ב-Blood משנת 2003), ואלו
טרנסלוקציות אחרות בהן מעורבים כרומוזומים 3, 6 ו-18 מוצאים בסוגים אחרים של
לימפומת
MALT (על פי Struebel וחב’ ב-Leukemia משנת 2005). 

חולים רבים עם לימפומה MALT של הקיבה הם בעלי רקע מוקדם של הידבקות  בחיידק הליקובקטר
פילורי. זיהומים בקטריאליים או נגיפיים אף נקשרו ללימפומות
MALT אחרות.

אנשים עם לימפומות MALT באזורים השונים מהקיבה הם לעתים בעלי היסטוריה של מחלות
אוטואימוניות כגון השימוטו תירואידיטיס (לימפומה של בלוטת התריס) ותסמונת
Sjögren’s (לימפומה
בבלוטות הגוף המפרישות  נוזל כגון זיעה, דמעות ורוק). הגורמים ללימפומה
MALT בחלקי גוף אחרים אינם
ידועים.

מטופלים עם לימפומת תאי המעטפת מראים תסמינים שונים. אלה עם לימפומה
ממקור הטחול, מראים טחול מוגדל ולימפוציטוזה, בנוסף ל-
pancytopenia דהיינו עודף בכלל תאי הדם
מהשורה הלבנה, ואף של אריתרוציטים.

מהו הטיפול בלימפומת תאי המעטפת?

בראש ובראשונה הטיפול מכוון כנגד כל גורם זיהומי חיידקי או נגיפי
שעלול להיות מעורב בהופעת לימפומה זו.

בלימפומת תאי מעטפת שמקורה בקיבה, הטיפול הוא להשמיד את החיידק
הליקובקטר פילורי (
Wundisch וחב’ ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2005) מה שמשיג תקופות הפוגה ארוכות
יותר. 

מספר מחקרים הראו הטיפול ב-Chlamydia psittaci על ידי טיפול יחידני עם doxycycline עשוי לעזור.

תרופות המקטינות את ייצור חומצת הקיבה כגון ראניטידין, יכולות להינתן
גם כן במשולב עם האנטיביוטיקה. אנשים עם לימפומה
MALT של הקיבה אשר אינה מתפתחת,
יכולים להיות בהשגחה מבלי שיטופלו בתחילה, אך תוך מעקב צמוד. 

רוב לימפומות ה-MALT המקומיות שהתפתחותן איטית מגיבות היטב לטיפול. טיפולים מקומיים,
כגון הקרנה או ניתוח מתבצעים בשלב מוקדם של הלימפומה כאשר היא מופיעה באזור שאינו הקיבה.

לימפומות MALT מתקדמות יותר (דרגה III או IV) מטופלות בדרך כלל על ידי כימותרפיה כגון CHOP או CVP (ציקלופוספאמיד,
וינקריסטין ופרדניזולון), אך גם בכימותרפיה חד-תרופתית דוגמת כלוראמבּוּסיל.

ניתן לנסות לטפל בעזרת הנוגדן החד-שבטי rituximab כטיפול יחידני או
במשולב עם כימותרפיה. 

חולים עם לימפומת תאי המעטפת שאין בהם כל עדות למעורבות של גורם
זיהומי, מטופלים בדרך כלל על ידי שילוב של כימותרפיה ו-
rituximab (על פי Conconi וחב’ ב-Blood משנת 2003). במטופלים בהם
מסת השאת גדולה, ומוגבלת לטחול, ניתן לשקול את כריתת הטחול. גישות ניתוחיות להרחקת
איבר מוגדר המכיל שאת זו, כגון הריאה, היו כרוכות בשיפור ניכר של התסמינים (
Wohrer וחב’ ב-Annals in
Hematology
משנת 2014).

לימפומה של תאי T:

לימפומה של תאי T היקפיים, כוללת מספר ישויות שונות של מחלה, ובסך הכול סוג זה של
לימפומה מהווה בערך 1% מכלל הלימפומות (
Rizvi וחב’ ב-Blood משנת 2006). למרות שכל הלימפומות של תאי T מבחינה טכנית יכולים
להיחשב כלימפומות של תאי
T היקפיים, נהוג באופן אופייני לחלקם לשני תת-קבוצות קליניות:

א. לימפומות תאי T עוריות (כולל mycosis fungoides ותסמונת Sézary); ב. לימפומה סיסטמית של תאי T היקפיים (PTCL). התאים הפגועים
בתסמונת 
Sézary הם תאי T המכילים כמויות פתולוגיות
של מוקופוליסכרידים. תסמונת
Sézary נחשבת לעתים כשלב מאוחר של mycosis
fungoides
עם לימפואדנופתיה.  

 תסמונת Sézary ו-mycosis fungoides הם לימפומות של תאי T שבאות לביטוי בעיקר בעור. מקור מחלות אלו הם תאי T שהם +CD4, אם כי נמסר גם על מקרים
נדירים יותר בהם מקור המחלה בתאי
T היקפיים מסוג –CD8/CD4. הממצא המרכזי בתסמונת Sézary הוא תהליך של epidermotropism או תנועה של תאי T סרטניים מסוג +CD4 לכיוון האפידרמיס, ויצירה
של כיבים זעירים או מיקרו-אבצסים ע”ש
Pautier. התסמינים הבולטים של תסמונת זו הם:
אריתרודרמה  (דלקת עור קילופית),  לימפואדנופתיה, תאי
T בלתי אופייניים המכונים
תאי 
Sézary והגדלה של הטחול
והכבד.  

תת הקבוצה PTCL כוללת מגוון של צורות מחלה עם מהלך קליני שונה, הכוללות לימפומת T-cell אנגיואימונובלסטית,
לימפומה אנאפלסטית של תאי
T גדולים, ועוד מספר צורות שכיחות פחות (Mak וחב’ ב-Journal of
Clinical Oncology
משנת 2013). לימפומות של תאי T, מופיעות בדרך כלל עם
מעורבות של קשרי לימפה, אם כי יכולות להופיע עם מעורבות של אזורי גוף בלתי רגילים,
כגון מערכת העיכול, דרכי הנשימה העליונים או הריאות, העור, הכבד או הטחול.

אחדים מסוגי לימפומה של תאי-T, כמו לדוגמה לימפומה אנאפלסטית של תאי T גדולים, הם בעלי פרוגנוזה
טובה מאוד, אך לעומתם, סוגים אחרים כמו לימפומות תאי
T עם מעורבות של המעי, הדם
ההיקפי או דרכי הנשימה הם בעלי פרוגנוזה לא טובה.

הטיפול בלימפומות תאי T עדיין אינו מוסכם על הכול. לימפומות תאי T בעור מטופלות בגישה
מקומית על ידי משחות, בעוד ש-
PTCL מטופלים על ידי טיפול כימותרפי משולב כגון  CHOP.

בשנת 2010 פרסמו Schmitz וחב’ ב-Blood שבמטופלים מתחת גיל 60 שנה הוספת etoposide ל-CHOP האריכה את ההישרדות ללא
התקדמות המחלה. 

מטופלים בסיכון נמוך הם בעלי חציון משך הישרדות של למעלה מ-5
שנים, אך אלה בסיכון גבוה הם בעלי חציון הישרדות של 6 חודשים בלבד (
Ansell וחב’ ב-Journal of
Clinical Oncology
משנת 1997).

במטופלים עם הישנות המחלה (relapse) נוסו מספר טיפולים לא
שגרתיים בתכשירים כמו
pralatrexate, romidepsin ו-belinostat. רק 25-30% מהמטופלים בתכשירים האחרונים יפיקו מהם תועלת (Coiffier וחב’ ב-Journal of
Clinical Oncology
משנת 2012 ו-O’Connor וחב’ באותו כתב עת באותה שנה).

אך במטופלים רבים המחלה עיקשת ועמידה לטיפולים. הגישה של השתלת תאי
גזע אלוגנאיים, הביאה לתקופת הישרדות של 5 שנים, ב-50% מהמטופלים (
Dodero וחב’ ב-Leukemia משנת 2012).  

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים