היבטים חדשים על מגיפה העוברת שינויים מהירים

פרופ'  (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון
לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי  שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולרית וביוכימיה
(בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

מאז הדיווח הראשון בסוף דצמבר 2019 שהגיע מהעיר Wuhan בסין על התפרצות של זן
חדש של נגיף קורונה (שזכה במקור לכינוי SARS-CoV-2, וידוע היום כ-COVID-19), המגיפה שיצר נגיף זה
פרצה מגבולות סין לרחבי העולם. 

קצב התפשטות המגיפה ותוצאותיה הקליניות היו מפתיעים: ב-27 בפברואר 2020
נרשמו ברחבי העולם 82,000 מקרי הדבקה מתוכם מתו 2,800 איש, כאשר 95%
מהמודבקים ו-97% מהמתים היו בסין (Wu ו-McGoogan ב-JAMA מסוף פברואר 2020). תוך שבוע כבר נרשמו מקרי הדבקה וניצנים
ראשונים תמותה ב-49 מדינות.
כצפוי בעולם כשלנו שהוא "כפר קטן" בו מטוסים ואניות יכולים להעביר
את הנגיף במהלך שעות או ימים אחדים מקצה העולם לקצהו, יעילות התפשטות הנגיף הייתה
צפויה. כולנו זוכרים את ספינת הקרוז Diamond Princess שרותקה אל מול נמל יוקוהמה של העיר טוקיו,
בה נרשמו בין הנוסעים ואנשי הצוות למעלה מ-700 מקרי הדבקה. 
הנתונים על הביולוגיה, האפידמיולוגיה והקליניקה של הנגיף החדש ממש הציפו את הספרות
הרפואית, כאשר במהלך שבועיים נרשמו למעלה מ-400 פרסומים ב-PubMed. הגנום של הנגיף רוצף
במהירות, מה שהעניק אפשרות לפיתוח בדיקות אבחוניות, כמו גם מחקר ליצירת חיסון
ותכשירים טיפוליים. בינתיים, הספקטרום הקליני ממשיך להיבחן (כולל הפוטנציאל
של הפצת הנגיף מנשאים א-תסמיניים שלו), וניסויים קליניים כבר החלו (Del Rio ו-Malani ב-JAMA מתאריך 7 בפברואר 2020).

הנגיף:  
הנגיף
שכונה על ידי ה-WHO בשם 2019-nCoV, ו-SARS-CoV-2 על ידי הוועדה בינלאומית לטקסונומיה של נגיפים, הוא נגיף betacorona אנושי חדש, בהתבסס על
קרבתו הגנטית לנגיפי קורונה דמויי-SARS שמקורם בעטלפים מסוג chrysanthemum. נגיף זה משתמש בגליקופרוטאין עתיר סוכרים
הידוע כ-S
protein או spike protein הנצמד לדופן התא המאחסן, חודר לתוכו ונקשר בזיקה גבוהה
לקולטן של-angiotensin-converting enzyme 2 (או ACE2) באדם, באופן דומה לנגיף SARS-CoV. 

יחד עם זאת, נוגדנים חד-שבטיים המכוונים כנגד המקטע על פני קולטן זה אליו נקשר SARS-CoV, אינם נקשרים למקטע על
פני הקולטן אליו מעדיף להיקשר הנגיף החדש SARS-CoV-2, מה שמעיד על כך שמדובר אכן בנגיף קורונה
חדש. האנזים ACE2 מבוטא בתאים אלבאולריים type II, ונתונים אחדים ובלתי-מאוששים מרמזים
שלגברים אסייתים יש בריאות מספר גדול של תאים המבטאים ACE2, מה שעשוי להסביר
באופן חלקי מדוג גברים בסין נחשפו יותר לנגיף COVID-19.
יש לעומת זאת הסבורים שהמחלה בקרב גברים אסייתיים מוגברת על כי אחוז המעשנים
בקרב גברים שם, עולה בהרבה על מספר הנשים המעשנות. סביר שקיים מאחסן נוסף של נגיף
זה הנמצא בין עטלפים לאדם, ונתונים ראשוניים מציעים שפַּנְגּוֹלִין שהוא יונק מכוס
שריון אצטרובלי ואוכל חרקים
קטנים הנפוץ רק בדרום מזרח אסיה ובהודו, מאחסן גם כן
את הנגיף. 

מספר גדול של שאלות נותרו ללא מענה, שיש להן משמעות קלינית של
בריאות הציבור, כגון השאלה מדוע נגיף זה הופיע רק כיום, ומדוע הוא מדביק יותר
ומתפשט מהר יותר בהשוואה ל-2 הנגיפים הקודמים SARS-CoV ו-MERS-CoV, וכמובן איך מייצרים במהירות
האפשרית תרכיב לצורך חיסון כנגדו או תרופות יעילות שתפגענה בו. 

אפידמיולוגיה: 
הערכות עכשוויות לגבי משך הדגירה של הנגיף נוקטות בפרק זמן של 1-14 יום, עם ממוצע
של 5-6 ימים, למרות שדיווחים עדכניים מציעים שתקופת הדגירה יכולה להימשך
אפילו 24 יום (Bai וחב' ב-JAMA מ-21 בפברואר 2020), שהיא תקופה ארוכה יותר מתקופת 14 הימים
שמשמשת את ה-WHO ואת ה-CDC להמליץ על מדיניות תקופת הסגר.

אם תקופת הדגירה היא אמנם ארוכה משמעותית ממה שנקבע בתחילה, הדבר מקשה על הציבור
האמור להקפיד על סגר למעלה מ-3 שבועות עד שייווכח אם אמנם חלה, ובכל הנוגע למניעת
התפשטות הנגיף. הנגיף נראה מועבר בעיקר על ידי טיפות גדולות, אך הוא נמצא גם
בצואה ובדם, מה שמעלה אפשרות של העברתו במנגנונים נוספים (Zhang וחב' ב- Emerrency
Microbes & Infection משנת 2020).
אם יאושר שהנגיף יכול להיות מועבר בזיהום צואתי יש לנקוט באמצעי זהירות
נוספים. כמו עם נגיפי הקורונה האחרים רופאים ואחיות מהווים שלא מרצון מקור חשוב
להדבקה, כאשר מחקר אחד מצא ש-41% מ-138 הדבקות נגרמו על ידי עובדי בריאות (Wang וחב' ב-JAMA מ-7 בפברואר 2020). 

המספר הרפרודוקטיבי (R0) (שהוא המספר הצפוי של נדבקים משניים שנדבקו מאדם אחד
באוכלוסייה הרגישה לנגיף SARS-CoV-2), מוערך בין 2 ל-3, שמשמעותו פוטנציאל גדול יותר לפנדמיה
בהשוואה לנגיף SARS משנת 2002-3). 
העברת הנגיף מאדם מודבק שהוא א-תסמיני אפשרית, שמשמעותה אם היא מסתברת כנכונה
ממחקרים נרחבים יותר, חמורה יותר מבחינת מספר הבדיקות המתבצעות וההכנסה לבידו של
אלה נמצאים חיוביים למרות שאין להם תסמינים קליניים. דיווח המבוסס על 9 נשים
הרות ונשאות הנגיף מצביע על כך שהנגיף לא הועבר ליילודים, אם כי מחקרים נרחבים
יותר נדרשים כדי לאשר מסקנה זו (Chen וחב' ב-Lancet מ-12 בפברואר 2020). 
שאלה עדיין פתוחה היא כמה הדבקות שהתרחשו בתוך לסין או מחוצה לה לא התגלו. הערכה
אחת קובעת שבערך 2/3 מהמקרים של  COVID-19 ש"יובאו" מסין
נותרו סמויים (Bhatia וחב' בדו"ח של ה-WHO מ-24 בפברואר 2020).

מאפיינים קליניים: 
מחקרים שהתפרסמו על חולים מאושפזים, בעיקר בעיר Wuhan, הציעו שהגיל הממוצע של
המאושפזים הוא 50-60 שנה, עם נפיצות גדולה יותר במעט בקרב גברים, כאשר 25% מבין
המאושפזים הם במצב קשה המחייב טיפול נמרץ, ו-10% נזקקים להנשמה מלאכותית. 

לעומת זאת, מחקרים אחרים בעיקר מחוץ ל-Wuhan מצאו מהלך מחלה קל יותר במבוגרים צעירים יחסית ובילדים (Chang וחב' ב-JAMA מה-7 בפברואר 2020).
כללית, מבחינה קלינית מופיע חום ב-83-98% מהמטופלים, שיעול יבש ב-76-82%
מהמטופלים, ועייפות וכאבי שרירים מופיעים ב-11-44% מהמטופלים. תסמינים אחרים
שדווחו הם כאבי ראש, כאבי גרון, כאבי בטן ושלשולים.
תוצאות מעבדה לא תקינות כוללות לימפופּניה (ב-70% מהמקרים), זמן
פרותרומבין ממושך (58%) ורמת לקטאט דהידרוגנאזה (LDH) מוגברת ב-40% מהמקרים.
בצילומי חזה ניתן להבחין בהסננות דו-צדדיות עגולות הבולטות ב-CT.
יש גם נתונים ספורים על ממצאים היסטו-פתולוגים, ובמקרה אחד של חולה קורונה
שנפטר נמצאה יצירה של ממברנה הייאלינית, הסננה דלקתית אינטרסטיציאלית של תאים
חד-גרעיניים,  וכן של תאי ענק רב-גרעיניים, ממצאים דומים לאללה שדווחו זמנו
לגבי SARS או MERS. נכון לימים אללה, נראה
שרובם המכריע של הנדבקים לוקים במחלה קלה, לעתים אף כזו שחולפת
מבלי דעת. 

היחס בין תחלואה לתמותה:
יחס זה נראה בדרגת שונות
בדיווחים השונים. הדיווחים הראשונים מחבל Hubei נקבו ביחס תמותה/תחלואה
של 8-15% בין הנדבקים הקשישים יותר, כאשר מטבע הדברים אלה ביניהם עם מחלות רקע
(בעיקר של מערכת הנשימה) הם הקורבנות הראשונים. 
אך נתוני התמותה בקרב חולי קורונה מחוץ ל-Hubei נמוכים בהרבה, בערך 1-2%. 

סריקה לגילוי מודבקים בנגיף:
ה-WHO וכן ה-CDC ממליצים על בדיקות בעיקר
באלה שביקרו ב-Hubei, או נפגשו לאחרונה עם אדם החשוד למחלה או אובחן עם הנגיף ב-14
הימים האחרונים שסובל מחום או מתסמינים נשימתיים, אך עם התגברות המקרים בדרום
קוריאה, יפן ואיטליה בהם אנשים נדבקו בנגיף ללא היסטוריה של ביקור בסין
או שבאו במגע עם אדם חשוד לנשאות הנגיף שהגיע מסין, נראה שבדיקת הסריקה לנוכחות
הנגיף תהיה גורפת ורחבה יותר.
אם קלינאי מזהה מקרה פוטנציאלי של הדבקות בנגיף, ההמלצה היא לבצע RT-PCR (או reverse
transcriptase–polymerase chain reaction) על חומר שנלקח בעזרת מטוש מהאף, הפה/גרון,
או מחומר שהתקבל ממערכת הנשימה כגון ליחה, אספירציה של קנה הנשימה, או נוזל ברונכו-אלבאולרי.
אין צורך בבדיקת נסיוב, ולא מומלץ על בדיקת נוכחות הנגיף בתרבית תאים. בדיקות
נוספות, כגון ספירת דם כללית, ובדיקה מולקולרית לזיהוי נגיפי נשימה אחרים, יכולה
לסייע.

הטיפול הקליני: 
טיפול זה דומה במקרה של מטופל מאובחן עם COVID-19, דומה לטיפול הניתן במקרים של דלקת ריאות
נגיפית, המבוססת על תמיכה ומתן חמצן בשעת הצורך. קורטיקו-סטרואידים אינם
מומלצים. יישנן הודעות מקוטעות ראשוניות על יעילות הטיפול עם remdesivir, שהוא prodrug נוקלאוזידי הפועל על ידי
עיכוב של שיעתוק RNA נגיפי, אך תכשיר זה נמצא כעת בשלבי ניסויים קדם-קליניים. 
בנוסף, lopinavir/ritonavir נוסה בהתבססות על יעילות
במודלים בבעלי חיים של MERS-CoV, אך אין כל ביטחון שטיפול זה יעיל באדם עם COVID-19. לאחרונה הומלץ בסין
ואושר favilavir שהיא תרופה אנטי-נגיפית לטיפול במקרי COVID-19. בסך הכול, למעלה מ-100
ניסויים קליניים נמצאים כעת בעיצומם, כדי למצוא תכשיר יעיל כנגד הנגיף COVID-19.   

למעלה מ-11 תרכיבים מועמדים נמצאים כעת בפיתוח, וניסוי phase I של תרכיב שפותח על ידי ה-NIH, התחיל במרס 2020.
ההתפרצות הנוכחית הציתה ויכוח באשר ליעילות של סגר בסין כמו במדינות אחרות. 
אין כלל ספק שסגר עשוי להפחית במידה מסוימת את קצב התפשטות המחלה והנגיף, אך סגר
ממושך כפי שהוא מונהג כיום במדינות רבות בעולם קשה מנשוא, הן בהיבט של הפגיעה
הכלכלית האישית והמדינתית, כמו גם בהיבט של הפגיעה הפסיכולוגית הנובעת מכבילה
ממושכת של משפחות לביתם, עם לימודים שאינם מתקיימים והתגברות הכעס
וחוסר הוודאות. 
נגיף הקורונה החדש גרם לכל תושבי כדור הארץ שלנו לתחושת אין-אונים
ומשבר כמותם אין אנו זוכרים. 

מעבר להיערכות לנגיפים או פתוגנים אחרים העלולים להסתער עלינו בעתיד, חיוני שבטווח
המיידי, המאמץ הכביר של הקהילייה הרפואית-מחקרית מקדישה בחיפוש אחר תרופה וחיסון
יעילים, יישא פרי בהקדם האפשרי. 

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע