Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

הטיפול עם lecanemab התכשיר החדש במחלת אלצהיימר – חלק א

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

 

Aducanumab ,Crenezumab,Donanemab ,Gantenerumab ,Lecanemab ,Solanezumab אלה מספר תכשירים שנועדו להאט את מהלך מחלת אלצהיימר. בדרגות שונות של הצלחה.

נוגדנים חד-שבטיים אלה נקשרים ומרחיקים מהמוח את החלבון amyloid-β, הנחשב לגורם מרכזי במחלה זו. כבר שלושה עשורים חוקרים מתמקדים ב- amyloid-βמאז ששני חוקרים בריטיים הציעו ששקיעת חלבון זה במוח, היא הגורם האטיולוגי למחלה, במה שזכה לכינוי "היפותזת קסקדת העמילואיד".
אך למרות שנוגדנים חד-שבטיים אלה מפנים את amyloid-β, הם נכשלו להראות האטה בהתקדמות הדעיכה הקוגניטיבית בחולי אלצהיימר. בחודש יולי 2023, lecanemab (המשווק כ-Leqembi), הפך להיות התכשיר הראשון שקיבל אישור לאומי מה-FDA.

 

מוקדם יותר בשנת 2023 העניק ה-FDA אישור מואץ לתכשיר האמור, מסלול השמור לתרופות המיועדות לטיפול במצבים חמורים שאין להם טיפול אחר. פחות משבועיים לאחר קבלת האישור של ה-FDA, חוקרים דיווחו ב-JAMA שגם donanemab האט משמעותית את התקדמות המחלה, במטופלים בשלביה המוקדמים, זאת לאחר מעקב של 18 חודשים. יצרנית התכשיר האחרון, חברת Eli Lilly הודיעה שהיא הגישה בקשה לקבלת אור ירוק מה-FDA, אישור שאמור להינתן בסוף שנת 2023. הטיפול עם lecanemab נחשב יקר, כאשר הטיפול השנתי מגיע לעלות של 26,500 דולר, ובנוסף, הוא מסורבל וכרוך בעירוי של התכשיר אחת לשבועיים בנוסף לסריקות MRI. כמו כן, רבים מהרופאים מתלבטים באשר ליעילות הטיפול.

 

האם יש הוכחה להיפותזת העמילואיד? לפני עידן ה-,lecanemab קיבל נוגדן אחר, aducanumab, אישור מואץ של ה-FDA לטיפול באלצהיימר ביוני 2021, ושני התכשירים הללו היו הראשונים שזכו לברכת ה-FDA לטיפול באלצהיימר, שלא בדומה לטיפולים שאינם מכוונים כנגד העמילואיד.
אך Russell Swerdlow מנהל המכון לחקר אלצהיימר באוניברסיטת Kansas, משתהה האם נוגדנים המפנים את העמילואיד אמנם יעילים אל זמן שלא הוכח באופן מוחלט שרבדי העמילואיד גורמים למחלה.
ייתכן על פי Swerdow שרבדים אלה גורמים לדלקת הפוגעת בקוגניציה.
גם George Perry הנוירולוג של אוניברסיטתTexas בסן-אנטוניו מחזיק בדעה זו, ובהיותו חוקר את הנזק שנגרם לתאי מוח כתוצאה מפגיעה חימצונית, הוא אינו משוכנע לחלוטין בנזק שגורם העמילואיד.
אכן, גם crenezumab לא הפחית דעיכה קוגניטיבית בניסוי phase 3 במטופלים עם אלצהיימר בשלביו המוקדמים, כפי שדווח בספטמבר 2022 ב-JAMA Neuroogy. חודשיים לאחר מכן, הודיעה חברת Roche שהיא מפסיקה את כל הניסויים הקליניים עם gantenerumab בחולי אלצהיימר מוקדמים כיוון שהתרופה נכשלה להדגים יתרון קליני משמעותי.
בחודש מארס 2023 הודיעה חברת Eli Lilly שהיא מפסיקה פיתוח קליני של solanezumab לאחר שתרופה זו נכשלה בהאטת דעיכה קוגניטיבית במטופלים שהיו נורמליים בבסיס הניסוי אך בסריקת PET התגלו אצלם משקעים מוגברים של עמילואיד במוח.

 

Aducanumab הייתה התרופה הראשונה כנגד אלצהיימר שאושרה לאחר 18 שנה אך גם זו נכשלה במטרה להאט דעיכה קוגניטיבית.
חברת Biogen יצרנית aduhelm הפסיקה אף היא את שיווק התכשיר מאותן סיבות. David Knopman, הנוירולוג של Mayo Clinic היה אחד משלושה חברי הוועדה המייעצת של ה-FDA, שהתפטרו מחברותם בוועדה לאחר שה-FDA נתן אישורו ל-aducanumab.
באשר ל-lecanemab, שעיכב דעיכה קוגניטיבית של 5 חודשים לאחר מעכב של 18 חודש, גם כאן Knopman מתלבט לגבי המשמעות של עיכוב 5 חודשים, תוך ציון העובדה שתכשיר זה לא חולל פלאות בבני 65 שנה ומטה, או בקרב נשים הלקות במחלה פי-2 יותר מאשר גברים.

 

Donna Wilcock, חוקרת אלצהיימר מבית הספר לרפואה באינדיאנה, שלא הייתה מעורבת בניסוי, סבורה שקיימת בעיה בעובדה שחלק מהמטופלים נהנו מהתכשיר ואילו אחרים לא נהנו ממנו כלל, ואף סבלו ממחלה שהתקדמה מהר יותר.
לדעתה, מאכזב מאוד שלא נמצאה תועלת קלינית משמעותית מטיפול עם lecanemab, באופן שגם המטופלים והרופאים המטפלים לא זיהו יתרון מהטיפול.

 

הנוירולוג James Burke מ-Ohio State, ציין שלפני שאנו מאמצים את הטיפול עם lacanemab אנו חייבים להשתכנע שהתכשיר אינו מזיק בהיותו יקר פי-100 מתכשיר אחר, donezepil שאושר כבר בשנת 1996 כמעכב של acetylcholinesterase שנמכר כגלולה תחת השם Aricept או כדיסקית עורית תחת השם Adlarity.
בראיון ציין Burke שהוא סקפטי לגבי יעילות lecanemab, וסבור שנצטרך להמתין לפחות 5 שנים לתוצאות של ניסוי גדול עם התכשיר.

 

Burke סבור שיצרנית lecanemab בחרה בניסוי מטופלים שסיכוייהם ליהנות מהתכשיר היו גדולים מראש, כתוצאה מהסכמתם להגיע אחת לשבועיים לקבל טיפול.
בהערה שהופיעה במאמר משנת 2002, חוקרים דיווחו על כך שראו במוח מוקדים של שטפי-דם במודל של אלצהיימר בעכברים לאחר טיפול עם נוגדנים חד-שבטיים כנגד amyloid-β.
מיקרו-שטפי דם אלה זכו לכינוי ARIA (או (amyloid-related imaging abnormalities, והם נחשבים סיבוכים קטלניים לאחר טיפול לפינוי העמילואיד, כגון זה שמייחסים לטיפול עם lecanemab.
בניסוי phase 3 עם lecanemab, הופיעו ARIA ב-29 מתוך 898 (3%) מהמטופלים שקיבלו תכשיר זה. תסמינים חמורים הכרוכים ב-ARIA דווחו ב-6 מתוך מטופלים אלה, כאשר תסמינים קליניים התפוגגו ב-23 מתוך 29 מטופלים.
ה-FDA פסק שהסיכון מ-ARIA חמור דיו באופן המצדיק אזהרה לגבי כל הנוגדנים החד-שבטיים כנגד amyloid-β כולל lecanemab. ARIA בדרך כלל מופיעה בשלב מוקדם של הטיפול שהוא בדרך כלל א-תסמיני, אך עלול להתפתח לשלב מסכן חיים. לפיכך, לפני התחלת טיפול הקלינאי חייב לקבל תמונת MRI לפני תחילת הטיפול, וכן לאחר טיפולי העירוי החמישי, השביעי והארבע-עשרה.

 

אם מתגלה ב-MRI תהליך חמור של ARIA, גם אם הוא א-תסמיני, יש להפסיק בטיפול. מטופלים עם ARIA קלה ב-MRI או כאלה עם תסמינים קלים, יכולים להמשיך לקבל טיפול זה.
Wilcock שהיא חברה בוועדת ה-NIH ללימוד המנגנון של ARIA במודל של עכברים, מציינת שהופעת ARIA באונת המוח הקדמית עלולה להגביר בלבול, בעוד ש-ARIA באונה האחורית (אוקסיפיטלית) של הראש עלולה להשפיע על הראייה.
חלק מהמשתתפים בניסוי פרשו ממנו בגלל תסמיני ARIA משמעותיים. זאת על פי Madhav Thambisetty, מהמכון הגריאטרי הלאומי.

 

בניסוי phase 3 נפטרו 6 מטופלים בקבוצת הטיפול, ו-7 נפטרו בקבוצת הפלצבו, ולכן לא היו מקרי מוות שניתן לייחס ל-lecanemab או בגלל ARIA.
ראוי לציין בהקשר של הטיפולים עם נוגדנים כנגד ,amyloid-β שהמטופלים בעלי 2 עותקים של APOE (או apoliprotein E), הם בסבירות גבוהה יותר לחוות ARIA.
האלל ε4 הוא גורם הסיכון החזק ביותר לפתח מחלת אלצהיימר בגיל המבוגר. בקרב מטופלים לבנים בערך 15% מתוכם עם אלצהיימר, אך רק 2% מתוך אלה עם קוגניציה תקינה נושאים 2 עותקים של הגן האמור.
אלה הנושאים 2 עותקים שנפטרו לאחר טיפול עם lecanemab, היו בעלי סיכון הגדול פי-15 לחלות במחלה מאשר מטופלים עם הנושאים 2 עותקים של האלל השכיח של APOE, ε3, שאינו משפיע על הסיכון למחלת אלצהיימר.

האזהרה על תופעת ARIA לאחר טיפול עם lecanemab, מדגישה את הקשר בין המחלה והאלל APOE ε4, וממליצה לחקור את הסטאטוס של APOE לפני שמתחילים בטיפול.
מטופלים יכולים להיות מטופלים גם ללא בירור הסטאטוס של APOE ε4, אך אז הם לא יידעו אם הם נמצאים בסיכון גדול יותר של ARIA.
על פי Swerdlow הסטאטוס של APOE אנו נקבע רוטינית, אך בהתבסס על הנתונים של ניסויים עם נוגדנים חד-שבטיים, הסטאטוס של APOE חשוב בהערכת היחס בין תועלת לנזק, בפרט במטופל על 2 עותקים של אלל ε4.

 

נמשיך ונדון בנוגדנים כנגד β-עמילואיד במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
05/11/2023
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם שימושך בכלי כלשהו באתר טבעלייף כולל מחשבון הקלוריות וכולל פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים