חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

הטיפול ההורמונאלי החלופי (HRT) בנשים בגיל המעבר: האם הוויכוח מתלהט שוב? פרק ג`.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


 לקריאת פרק ב’ לחץ כאן       לקריאת פרק א’ לחצו כאן


 


גישות אחרות למניעת תחלואה כרונית בנשים בגיל המעבר:


 


לגבי שברי שלד, ישנן דרכים יעילות אחרות לטיפולן בנשים עם צפיפות עצם נמוכה, הכוללות פעילות גופנית מתאימה, טיפולים בביפוספונאטים ובקלציטונין. בנשים עם סיכון גבוה לסרטן שד, השימוש בטמוקסיפן ו-raloxifene יכול לשמש למטרות מניעה באותן נשים שטיפול זה מתאים להן.


בנוסף לטיפולים כימיים למניעת סרטן שד, ובדיקות תקופתיות לאוסטיאופורוזיס,


ה-USPSTF פרסם המלצות למניעה ראשונית או שניונית של מחלות כרוניות לנשים בגיל האמור, כולל תרופות למחלות קרדיו-וסקולאריות ובדיקות לגילוי CHD, לחץ-דם מוגבר, אי סדירות של שומני הדם, סרטן המעי הגס, סרטן השד, ושיטיון. המלצות אלה ניתן למצוא באתר   www.uspreventiveservicecestaskforce.org


 


נטל התחלואה בקרב נשים בגיל המעבר:


 


הטיפול ההורמונאלי החלופי נחשב כצעד התערבות-מניעתי למספר מצבים כרוניים בגיל זה, הכוללים מחלת לב כלילית (CHD), שיטיון, ואוסטיאופורוזיס. בשנת 2008 14% מהנשים האמריקניות בגיל שבין 60 ו-79 שנה, ו-21% מבין הנשים מעל גיל 80 שנה, כמו גם  16% מבין הנשים שם בגיל 71 שנה ומעלה, חיו עם דרגה מסוימת של שיטיון.


באותה שנה, בערך 189,000 נשים בארה”ב נפטרו ממחלת לב כלילית, ו-58,000 נשים מתו עם מחלת אלצהיימר. בין נשים אמריקניות בנות 65 שנה ומעלה, 11% אובחנו עם אוסטיאופורוזיס, ו-6% סבלו משבר בצוואר הירך.


 


אירועים קרדיו-וסקולאריים:


 


אין ספק שהנושא שריכז את  מרב העניין בניסוי WHI הייתה הסוגיה של שיעור מחלת הלב הכלילית (CHD), התקפי הלב, והתמותה מסיבה זו. למרות שניסויים תצפיתיים

(observational studies) בעבר רמזו להשפעה מגינה של הטיפול ההורמונאלי מפני  CHD, לא ניתן אישור לממצאים אלה ב-WHI.

בניסוי זה, טיפול משולב של אסטרוגן ופרוגסטין הראה נטייה להגברת הסיכון ל-CHD ב-22% אחרי 5 שנות מעקב, נטייה שנותרה בעינה גם לאחר 8.6 שנות מעקב. באוכלוסיית הנשים שנכללו בניסוי WHI הירידה בסיכון ל-CHD על ידי טיפול באסטרוגן בלבד הייתה זעומה (5%).


יחד עם זאת, פילוח גילים של הנשים במחקר זה, הראה שנשים צעירות יחסית בתחילת גיל המעבר שלהן (גילים 50-59 שנים) כן נהנו מירידה משמעותית של 41% בסיכון ל-CHD כתוצאה מהטיפול ההורמונאלי, אך נשים שהחלו בטיפול זה בגילים 60-69 שנים, לא נהנו מירידה דומה בסיכון ל-CHD. 


 


הסיכון לשבץ מוחי עלה באופן משמעותי סטטיסטית בנשים בניסוי WHI שטופלו הורמונאלית, הן בטיפול יחידני באסטרוגן (עלייה של 36% בסיכון), ועלייה דומה בסיכון בנשים שטופלו עם אסטרוגן ופרוגסטין במשולב.


 


שברי שלד:


 


בהשוואה לנשים בקבוצת הפלצבו, בניסוי WHI טיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטין הפחית את שיעור השברים בצוואר הירך ב-33%, הפחית את שברי עמוד שדרה


ב-32%, ואת סך שברי השלד ב-24%, זאת לאחר מעקב של 8.6 שנים. טיפול באסטרוגן בלבד היה בעל השפעה דומה בהפחתת מקרי השבר.   


 


תפקוד קוגניטיבי:


 


לפני ניסוי WHI היו ראיות תצפיתיות שהציעו שטיפול הורמונאלי חלופי עשוי להפחית את הסיכון לשיטיון או לצורות אחרות של פגיעה קוגניטיבית. תוצאות מה-WHI-memory study, שנערך בנשים בנות 65 עד 79 שנה, לא תומכות במסקנה זו. אחר כ-4 שנות מעקב נרשמה אפילו עלייה משמעותית של פי-2.05 בסיכון להתרחשות שיטיון בטיפול משולב של אסטרוגן ופרוגסטין. גם בטיפול באסטרוגן בלבד גדל הסיכון להתרחשות שיטיון אם כי בשיעור נמוך יותר של 49%. טיפול משולב או יחידני באסטרוגן בלבד היו חסרי השפעה בתחום המניעה של שיטיון קל.


 


סרטן שד גרורתי:


 


אחת המטרות המרכזיות של ניסוי WHI, הייתה לבחון את השפעת טיפול הורמונאלי על התרחשות סרטן השד. ממצאי הניסוי הראו עלייה משמעותית של כ-25% בסרטן שד גרורתי בטיפול ההורמונאלי המשולב, ועלייה של 96% בתמותה מסרטן זה, זאת לאחר מעקב של 11 שנה.


באופן בלתי צפוי, הטיפול היחידני באסטרוגן הביא לירידה משמעותית של 23% בהתרחשות סרטן שד גרורתי בהשוואה לפלצבו, זאת לאחר מעקב של 11 שנה. בהתאם, נרשמה גם ירידה בטיפול היחידני בתמותה מסרטן שד, וכן ירידה מסיבה כלשהי לאחר אבחון סרטן שד.


אנליזה של התוצאות של תת קבוצה של נשים עם סרטן שד, הראתה שהירידה בשיעור סרטן שד בטיפול יחידני באסטרוגן, הייתה מוגבלת לאלו מהנשים ללא סיפור משפחתי של סרטן שד. הסיבה להבדל בין הממצאים לגבי סרטן השד בין נשים מטופלות בטיפול הורמונאלי המשולב לבין נשים המטופלות באסטרוגן בלבד, אינה ברורה.    


 


אירועים פקקתיים-תסחיפיים (thromboembolic events):


 


הן הטיפול ההורמונאלי המשולב והן הטיפול באסטרוגן בלבד הביאו בניסוי WHI לעלייה משמעותית סטטיסטית של 88%  או של 47%, בהתאמה,  בסיכון לפקקת עורקים עמוקים (DVT). כמו כן בנשים שטופלו בטיפול המשולב נרשמה עלייה של 98% באירועי תסחיפים ריאתיים (PE), ואילו בטיפול באסטרוגן בלבד נרשמה עליי של 37% באירועים אלה.


 


מחלת כיס המרה:


 


הסיכון להתפתחות דלקת של כיס המרה (cholecystitis) או הופעת אבני מרה

(cholelithiasis), גדל משמעותית מבחינה סטטיסטית בטיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטין (עלייה של 61%), או בטיפול באסטרוגן בלבד (עליה של 79%) זאת לאחר

5-7 שנים של מעקב.

 


אי-נקיטת שתן:


 


ניסוי WHI מצא עלייה בסיכון להופעת מצב של אי-שליטה על השלפוחית (“בריחת שתן”) בנשים שהשתתפו בניסוי, זאת לאחר שנה מתחילתו, הן כתוצאה מטיפול הורמונאלי משולב (עלייה בסיכון של 39%, או טיפול באסטרוגן בלבד (עלייה בסיכון של 53%. בחלק מהנשים שהיו במעקב בסעיף זה למשך 3 שנים הממצאים נותרו דומים לאלה של מעקב לשנה אחת בלבד.


יחד עם זאת יש לציין שממצאי אי השליטה על השלפוחית היו מבוססים על מילוי שאלונים על ידי המשתתפות בניסוי, ולא על ידי בדיקות קליניות או מעבדתיות אובייקטיביות, מה שעלול להפחית במידה מסוימת את הדיוק בממצאים הנאספים. יחד עם זאת יש להוסיף שהממצאים בתחום זה, מבוססות על תת-קבוצה של נשים שהייתה להן שליטה מלאה על שלפוחית השתן עם תחילת הניסוי.


 


סוכרת:


 


ניתוח משני של ממצאי ניסוי WHI, מצא הפחתה של 21% בסיכון לאבחונים של מקרי סוכרת חדשים, בקרב נשים המטופלות בטיפול הורמונאלי משולב.


באלה מהנשים עם טיפול באסטרוגן בלבד הירידה בהופעת סוכרת במהלך הניסוי הייתה מתונה יותר (12%) שלא הייתה משמעותית סטטיסטית, אם כי אין להתעלם ממגמת ירידה זו.


ממצאי השפעת הטיפול בתחום הסוכרת היו מבוססים בניסוי WHI על שאלונים שהופצו בקרב במשתתפות למילוי עצמי של שאלות בנוסח “האם טופלת במהלך התקופה האחרונה בתרופות או בזריקות הניתנות לחולי סוכרת?” כיוון שלא נערכו במסגרת הניסוי מדידות מעבדתיות תקופתיות לקביעת רמת גלוקוזה בדם, נמנע


ה-USPSTF  מקביעת עמדה באשר לקשר אפשרי בין הטיפול ההורמונאלי והתפתחות סוכרת type 2.


 


סרטן המעי הגס:


 


מעקב ארוך טווח על נשים שהשתתפו בניסוי WHI , לא מצא השפעה משמעותית סטטיסטית של הטיפול היחידני על הופעת סוג סרטן זה (עלייה קלה של 11%), אם כי הטיפול המשולב הביא לירידה של 25% בהתרחשות סרטן המעי הגס.


 


 סוגי סרטן אחרים:


 


 ה-USPSTF לא מצא ראיות משמעותיות כדי להחליט האם הטיפול ההורמונאלי


ב-2 צורותיו, הוא בעל השפעה בתחום סרטן הריאות, אם כי מעקב ממושך יותר הראה שהטיפול המשולב היה כרוך בעלייה של 71% בסיכון לתמותה מסרטן ריאות בהשוואה לטיפול בפלצבו. טיפול באסטרוגן בלבד לא הביא לשינוי משמעותי בפרמטר זה, זאת על פי נתונים של Chlebowski וחב’ משנת 2010 ב- J Natl Cancer Inst. כמו כן, לא נמצאו סימוכין משמעותיים סטטיסטית לקשר בין טיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטין לגבי הסיכון לסרטן השחלות או לסרטן סרטן פי הרחם.


 


הערכה כוללנית של תועלת ונזק בטיפול הורמונאלי:


 


ה-USPSTF, בהעריכו את המאזן הכולל של יתרונות ונזקים בטיפול ההורמונאלי, מגיע למסקנה שבמקרה של הטיפול המשולב רמת התופעות השליליות היא מתונה ורמת היתרונות המוכחים נמוכה בטפול המשולב ומוכה עד מתונה בטיפול באסטרוגן בלבד. לכן מסיק ה-USPSTF בדרגת ביטחון גבוהה שסך היתרונות של הטיפול המשולב למניעת מחלות כרוניות נע בין אפס לתחום שהוא אף נמוך מאפס, ומסיק בדרגת ביטחון מתונה שאין יתרונות רפואיים נטו בטיפול באסטרוגן בלבד.


 


כיצד מתיישבות הראיות של ניסוי WHU  עם התובנות הביולוגיות הצרופות?


 


השכיחות של מחלה קרדיו-וסקולארית בנשים לפני גיל המעבר, נמוכה מזו של גברים בגיל זה, אך הבדל זה הולך ונעלם כאשר נשים הן בגיל המעבר.


אסטרוגן נכרך עם הפחתה ברמת LDL, ועלייה ברמת HDL , וכן יש לו סגולות של מרחיב כלי-דם.


למרות יתרונות קליניים המיוחסים ל-3 הפרמטרים האחרונים, ולמרות ממצאים מניסויים תצפיתיים, מסתבר שניסויים קליניים אקראיים- מבוקרים מצביעים דווקא על השפעות שליליות של טיפול הורמונאלי על תרחישים כמו שבץ מוחי או CHD.  מספר רב של הסברים פוטנציאליים ניתנו לסתירה הזו, כולל גיל הנשים בתחילת הטיפולים, מספר השנים שעברו מהגיע הנשים לחידלון הווסת, אי-אחידות במינונים של ההורמונים בניסויים השונים, אי אחידות בפורמולצייה של התכשירים, כמו גם ההשפעות הפקקתיות-תסחיפיות של האסטרוגנים והפרוגסטינים עצמם, אם כי ההסבר האמיתי עדיין ממתין לחשיפה.


 


ממצא פרדוקסאלי נוסף, הוא בכך שטיפול הורמונאלי משולב מביא לעלייה קטנה בסיכון לחלות בסרטן השד, אשר טיפול יחידני באסטרוגן נראה שמפחית במידה קלה את הסיכון הזה. אסטרוגן  בדרך כלל פועל להגביר את שגשוגם של תאי שד ומונע אפופטוזיס.


יחד עם זאת, מספר ניסויים קדם-קליניים הראו שלאחר תקופה מסוימת של הימנעות מאסטרוגן , הוספת הורמון זה דווקא משרה אפופטוזיס בתאי שד, כגלל השינויים בהתבטאות גנית בתאי סרטן שד. לכן עלתה ההשערה שבמקרים אחדים, תאי של סרטן השד בנשים בגיל המעבר ישרדו חשיפה מועטה לאסטרוגנים, בעוד שחשיפה מוגברת לאסטרוגנים כמו זו הנגרמת על ידי טיפול הורמונאלי חלופי, עשויה דווקא לעכב גידולם של תאי סרטן אלה, כפי שהציעו Chlebowski ו-Andersson ב-2012

ב- J Natl Cancer Inst.

 


מהן המלצותיהם של איגודים רפואיים אחרים?


 


איגוד הלב האמריקני (AHA) ואיגוד רופאי הנשים והגינקולוגים שם (ACOG) ממליצים נגד שימוש בטיפול הורמונאלי חלופי לנשים בגיל המעבר, למטרה של מניעה ראשונית או שניונית של מחלות קרדיו-וסקולאריות.


איגוד הלב האמריקני פרסם את חוות דעתו בנושא בשנת 2011 במאמר של Mosca וחב’ ב-Circulation. איגוד הגינקולוגים פרסם את חוות דעתו בנושא בשנת 2008 במסמך שפורסם ב-Obstetrics & Gynecology. כוח המשימה הקנדי למניעת מחלות , והאקדמיה האמריקנית של רפאי המשפחה, ממליצים נגד שימוש הורמונאלי חלופי זה בנשים בגיל המעבר לאתן מטרות.


האיגוד הקנדי פרסם חוות דעתו בשנת 2004 ב-Canadian Medical Association Journal, ואיגוד רופאי המשפחה בארה”ב עשה זאת ב-2005 באתר שלו.


 


החברה הצפון אמריקאית של גיל המעבר (NAMS), שבכל מקרה ההחלטה צריכה להינתן על בסיס אינדיבידואלי של נתוני האישה והעדיפויות שלה בתחום הבריאות ואיכות החיים, כמו גם על בסיס נתוניה וגורמי הסיכון שלה בתחום פקקת ורידים, CHD, שבץ מוחי, וסרטן השד, ומאפיינים משפחתיים שלה בתחומי תחלואה אלה.


ה-NAMS ממליץ שטיפול הורמונאלי לא יהיה בשימוש לצורך של הגנה על כלי הדם הכליליים בנשים בכל גיל, ואינו ממליץ על טיפול הורמונאלי למניעה של שקיעה קוגניטיבית או של שיטיון התלויים בגיל. 


 

  בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים