הטיפול האנטיביוטי המבטיח החדש לטיפול במחלות מערכת הנשימה: Telithromycin

הטיפול האנטיביוטי המבטיח החדש לטיפול במחלות מערכת הנשימה: Telithromycin
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

רבות אנו שומעים בעשור האחרון על הדעיכה בעוצמתה של האנטיביוטיקה הקלאסית כמשענת עיקרית (mainstay) בטיפול הרפואי של מחלות חיידקיות. אכן, כ-80 שנה מאז הופעת הפניצילין, וכ-60 שנה אחר עלייתו של סטרפטומיצין, ולאחר עשרות שנים של אינספור סוגי אנטיביוטיקה אחרים, אנו נוכחים מתוך דאגה לדעת שיותר ויותר חיידקים למדו להתחמק מעונשם של סוגי אנטיביוטיקה שונים על ידי שפיתחו להם עמידוּת. אך מדי פעם אנו מתבשרים על יצירתו של אנטיביוט בעל מנגנון פעולה חדשני המוכיח יעילות רבה כנגד חיידקים מסוימים. כדוגמא נביא כאן את סיפורה של התרופה Telithromycin, או בשם המותג שלה Ketek , אותו מייצרת חברת התרופות Aventis, ואשר אושרה לשימוש באפריל 2004 על ידי רשות המזון והסמים בארה"ב (FDA) לטיפול בסוגי הדבקות של מערכת הנשימה.
לאחר עיכוב מסוים באישור תרופה זו מסיבות הקשורות לבטיחות השימוש בה, נראה כעת שיש לה פוטנציאל של ממש לשמש כתרופה רב-תכליתית לטיפול במניעה של התפשטות קהילתית של מחלות דרכי נשימה. מחלות אלה, דוגמת דלקת ריאות (pneumoniae), מהוות גורם משמעותי ביותר לסבל ולתמותה בעולם. שלושה פתוגנים עיקריים אחראיים לתחלואה זו-Streptococcus pneumoniae, וכן Haemophilus influenzae ו-Moraxella catarrhalis, ומתוכם החיידק הראשון הוא כמובן המשמעותי ביותר.

הדבקות של מערכת הנשימה מייצגות את הפלח הגדול ביותר של שוק התרופות האנטי-בקטריאליות, ויש להם משמעות מכרעת מבחינת סבל, תמותה ונזק כלכלי גלובאלי. בשנת 2002 לדוגמא, 3.8 מיליוני אנשים ברחבי העולם נפטרו ממחלות אלה, המהוות כ-6% מכלל התחלואה העולמית. מספר קבוצות של חומרים אנטי-בקטריאליים היו בשימוש נפוץ לטיפול במצבים של דלקת ריאות חיידקית, וביניהם β-lactams (אליהם שייך הפניצילין), צפאלוספורינים ומאקרולידים (macrolides). האחרונים מהווים קבוצה של חומרים אנטיביוטיים שהוחל עוד ב-1956 בבידודם מהעובש streptomyces, והם מכילים בהרכבם הכימי 12 עד 17 טבעות לקטון מחומצנות ביֶתֶר, כדוגמת methymycin המכיל 12 טבעות כאלה, אך חשוב מכך erythromycin עם 14 טבעות לקטון.
בשנים האחרונות עלו דווקא למודעות העוסקים ברפואה שני מאקרולידים "מודרנייים", clarithromycin ו-azithromycin. מעבר ליעילות המוכחת של מאקרולידים כנגד מגוון רחב של פתוגנים של מערכת הנשימה, הפופולאריות שלהם עלתה בעיקר בנוחוּת השימוש בהם (נטילה פומית חד-יומית), והיותם נסבלים ללא תופעות לוואי בולטות. המאקרולידים דוגמת האריתרומצין הקלאסי המצוי איתנו כמעט 50 שנה, מעכבים את סינטיזת החלבון על ידי חיידקים, בהיקשרו למרכיב של חומצת הגרעין RNA שגודלה 23S, המהווה חלק במבנה הריבוזום החיידקי, שהוא כזכור אותו מבנה בו נעשית סינטיזת החלבון בתאים כלשהם כולל אלה של חיידקים. קשירת אריתרומיצין למבנה הריבוזום הספציפי הזה, גורמת לשחרור מוקדם של הפפטיד החלבוני הנוצר בתהליך סינטיזת החלבון, באופן המונע התפתחות חיידקים חדשים. אך זה טִבעה של הופעת יציבות בחיידקים כנגד פעולת אנטיביוטיקה: עשרות שנים של טיפול מסיבי באריתרומיצין A, בעיקר בחיידקים גראם-חיוביים דוגמת Strep. pneumoniae, הביאו ליצירת התנגודת להשפעת המאקרוליד בשני מנגנונים:

א. הפחתת רמת המאקרוליד בחיידק על ידי שיבוש פעולת המשאבה המחדירה את החומר האנטיביוטי אל תוך החיידק, ובמקרה של סטרפטוקוקים מדובר במשאבה המכונה Mef;
ב. עיכוב יכולתו של המאקרוליד להיקשר למוליקולת ה-RNA בריבוזום שגודלה 23S, על ידי יצירה מוגברת של האנזים methylase על ידי גן חיידקי הידוע כ-erm. אנזים זה מביא למתילציה, או הוספת שיירי מתיל (-CH3) לאותו RNA ריבוזומאלי אליו נקשר המאקרוליד, ובכך מפריעים ומונעים את קישורו והשפעתו של האחרון על החיידק.
וכמו לתת מִשְנֶה תוקף לנאמר כאן, התפרסם ביולי 2004 בכתב העת החשוב New England Journal of Medicine מידע מרתק ורלבנטי, לפיו רופאים מזהירים מפני עמידות שפיתח החיידק Treponema pallidum הגורם לעגבת (Syphilis), כנגד המאקרוליד Azithromycin. כידוע, משך עשרות שנים נהגו להזריק פניצילין לנדבקים בחיידק זה כדי להדבירו, אך כיוון שזריקות אלה מכאיבות, מצאו רופאים שמתן דרך הפה של Azithromycin נראה מבטיח ויעיל, ואכן החלו לטפל בו בחולי עגבת. אלא, שלאחרונה התברר שב-50% מזני החיידק בשכיחים בארה"ב ובאירלנד יצר חיידק הטריפונמה מוטציה בגן Ribosomal RNA 23S, ובהתאם הוא עמיד לטיפול האמור במאקרוליד, וכך נראה שהעמידות כנגד מאקרולידים משותפת לחיידקים שונים בתכלית. למעשה, נכון להיום כ-30% מכלל זני החיידק S. pneunoniae מגלים עמידות לאריתרומיצין, ולשני המאקרולידים האחרים- clarithromycin ו-azithromycin .
כאשר נוכחים לדעת עד כמה מתוחכם יצור מיקרוסקופי כחיידק, בפיתוח מנגנוני-הישרדות כדי למנוע את השפעתם של חומרים אנטיביוטיים שנועדו להשמידו, פאר יצירתה של תעשייה פרמצבטית ומחשבה מדעית אנושית, אנו נוכחים שוב לדעת את עוצמתם של "הברירה הטבעית" ומלחמת הקיום, המשותפים ליצורים עילאיים ולמיקרו-אורגניזמים, לכאורה "נטולי-דעת".

אך במלחמה הנטושה בין המוח האנושי לבין החיידק, אין "הפסקת אש". כשהחלה מתבררת תופעת העמידות הגדלה של חיידקי מערכת הנשימה כנגד המאקרולידים הראשונים, גבר השימוש בתרופות אנטיביוטיות מקבוצת ה-fluoroquinolone, בהם נרשמה יצירה מועטה יותר של עמידות ותנגודת של החיידקים האמורים. ואף-על-פי-כן לאחרונה התגברו הדיווחים על מקרים של הופעת עמידות בעיקר של חיידק S. pneumoniae. כנגד ה-fluoroquinolones. התעשייה הפרמצבטית החליטה על כן להתמודד עם עמידות גוברת של החיידקים כנגד erythromycin A או fluoroquinolone, על ידי יצירת נגזרות של מאקרולידים, המכונים קֶטולידים, והתרופה החדשה נושא סיפורנו, telithromycin, שייכת אמנם לקטולידים. השינוי המבני העיקרי של telithromycin בהשוואה למולקולת erythromycin A, הוא בהכנסת שייר קֶטוֹ במקום הסוכר L-cladinose המהווה מרכיב באריתרומיצין. שינוי זה מאפשר לתרופה החדשה להיקשר על פני ה-RNA הריבוזומלי בשני אתרים שונים, ובכך למנוע את סינטיזת חלבונים בחיידק באופן יעיל יותר, והראייה היא ש-telithromycin הוכיח יעילות כנגד חיידקים של דרכי הנשימה, שפיתחו עמידות כנגד המאקרולידים המקוריים.
בניסויים הקליניים שקדמו לאישור התרופה, נטילה פומית אחת ליום של 800 מיליגרם של telithromycin, שניתנה לכ-2500 מטופלים עם מחלות מידבקות של מערכת הנשימה, כדלקת ריאות ואף דלקת חריפה של גַתוֹת האף (סינוסיטיס) או אלה עם התקפים חריפים של דלקת כרונית של הסמפונות (ברונכיטיס). תוצאות טיפולים אלה נראות מבטיחות ביותר: מבין אלה עם הדבקה בחיידק S. pneumoniae הושגו תוצאות קליניות טובות ב-93.7%, ובאלה בהם חיידק הסטרפטוקוקוס התוקף גילה עמידות למאקרולידים המקוריים, telithromycin השיג הצלחה קלינית ב-91.7% מהמקרים. מומלץ שהטיפול ב-telithromycin, יינתן בנוסף לשלושת הפתוגנים העיקריים של דרכי הנשימה, סטרפטוקוקוס, הֶמופילוס ומוֹרַקסֶלָה, גם במקרים שתרבית הכיח מצביעה על הדבקה ב-Clamydophila pneumoniae או ב-Mycoplasma pneumoniae.

תרופת ה-telithromycin אושרה לטיפול באירופה כבר בשנת 2001, וביפאן בשנת 2003, לפני אישורה בארה"ב ב-2004. כפי שצפוי, הכנסת תרופה אנטיביוטית חדשה לטיפול בהדבקות מערכת הנשימה, בשוק תרופות דומות הרווי הסוגי אנטיביוטיקה שונים, כרוך בהתגוששות מסחרית, כלכלית וכן גם….רפואית. בארה"ב בלבד נמכרו בשנת 2003 תרופות אנטיביוטיות למחלות חיידקיות של מערכת הנשימה בשווי של למעלה מ-11 מיליארדי דולרים, מתוכם על תרופות מאקרולידיות בלבד הוצאו 2.5 מיליארד, ועל fluoroquinolones הוצאו כ-3 מיליארדי דולרים.
נראה שהתחרות הנמרצת ביותר תתרחש בין תרופת ה-telithromycin לבין סדרה של תרופות למטרה דומה ממשפחת ה-fluoroquinolones כמו levofloxacin הוותיקה יותר של חברת Johnson & Johnson (שם מותג Levaquin), והסדרה החדשה של תרופות כ-moxifloxacin (שם מותג Avelox של חברת Bayer), וכן gatifloxacin (הנמכר כ-Tequin על ידי Bristol; Mayers-Squibb). לכל התרופות האחרונות יש ספקטרום רחב של פעילות אנטי בקטריאלית בהשוואה למאקרולידים המקוריים, והן נוחות ובטוחות לשימוש.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע

להלן שלושת ספריו של פרופ` בן עמי סלע:
"הומוציסטאין" ו"המדריך לבדיקות מעבדה רפואיות"
" חידושים בהבנת מחלות כלי-דם"