הטיפול בסטאטינים: הקו הדק בין יעילות מרבית של התרופה לבין תופעות הלוואי וסוגיית הבטיחות
מסוף שנות ה-60 התחוור מנתונים אפידמיולוגיים, מבדיקות אנגיוגרפיות, ומסקרים קליניים רחבי-יריעה שכולסטרול-LDL "הרע" הוא בעל חשיבות ניכרת בתהליך טרשת העורקים, ובמיוחד בהתרחשות של מחלת לב כלילית.
הידע שהצטבר החל משנות ה-90 חיזק את הראיות לפיהן הפחתה של כולסטרול-LDL, היא מטרה מרכזית בטיפול באלה עם מחלה קרדיו-וסקולארית ידועה, ואף באלה ללא כל תסמינים.
החל משנת 2004 מסקנות של מחקרים מאוד נחשבים הדגישו כמה חיוני להפחית את רמת LDL אפילו מעבר לרמה המקובלת המומלצת, כאשר התחום המומלץ כעת של LDL לאלה עם מחלת לב כלילית יציבה, או לאלה עם גורמי סיכון כמו מחלת סוכרת או יתר לחץ-דם, הוא 50 עד 70 מיליגרם לדציליטר, והסיסמה הרווחת בתחום זה היא: The lower- the better. אכן, פעם היה מקובל שרמת LDL של 160 מיליגרם לדציליטר באנשים בריאים הייתה סבירה, ואילו כיום מקובל ש- LDL באלה תעמוד על 130 מיליגרם לדציליטר, אם כי 100 מיליגרם לדציליטר נחשבת אידיאלית. באותה מידה, באלה עם מחלה לב כלילית יציבה רמת LDL של 100 מיליגרם לדציליטר אמנם נחשבת סבירה, אך רמה של 70 מיליגרם לדציליטר או פחות, היא אידיאלית. לעומת זאת, כאשר המחלה הכלילית אינה יציבה, רמות נמוכות עוד יותר, תתקבלנה בברכה.
אכן מטבע הדברים ניסויים קליניים מראים שהפחתה באירועי לב כרוכה בהשגת רמות נמוכות יותר של LDL על ידי טיפול במינונים גבוהים יותר של סטאטינים. אך גם למטבע זו שני צדדים: מינון גבוה יותר של סטאטינים כרוך גם בתופעות לוואי רבות יותר וכמובן יש לו משמעות של עלויות כלכליות.
הבה נשווה את היתרונות והחסרונות של ששת הסטאטינים המשמשים כיום בעשייה הרפואית:
א. Lovastatin, הוא למעשה הראשון במשפחת הסטאטינים שאושר לשימוש כבר ב-1987, והשימוש בו כיום נמוך יחסית בהשוואה לסטאטינים היותר חדישים. בין חסרונותיו יעילות נמוכה יחסית בהפחתת כולסטרול-LDL, נטייה להגיב עם תרופות אחרות, ונתונים דלים יחסית על יעילותו במניעת אירועי-לב.
ב. Simvastatin, מוכּר בעיקר כ-Zocor, הוא בעל יעילות גבוהה בהפחתת LDL, עם נתונים רבים ומוכחים בהפחתת אירועי לב ותמותה. חסרונותיו של ה-simvastatin ברמה גבוהה יחסית של סיכון לפגיעה בשריר וגרימה לכאבי שרירים בגין תופעה הידועה כתמס תאי שריר או רבדומיוליזה.
ג. Pravastatin , המוכר כ-Pravachol, שאושר לראשונה לשימוש באירופה, והותר לשימוש בארה"ב רק מאפריל 2006, יתרונו במיעוט התגובה עם תרופות אחרות וביעילות מוכחת בהפחתת אירועי-לב ותמותה. חסרונותיו ביוקר הגבוה של התרופה.
ד. Fluvasatin מוכר כ-Lescol, אף הוא מגיב אך מעט עם תרופות אחרות ותופעות הלוואי בו יחסית מעטות, אך הפוטנציאל שלו יחסית נמוך מסטאטינים אחרים להפחתת LDL.
ה. Atorvastatin מוכר כ-Lipitor שהיא למעשה כיום התרופה הנמכרת ביותר בעולם. יתרונותיה בפוטנציאל ויעילות גבוהים להפחתת LDL, ובטיחות גבוהה יחסית אפילו במינון של 80 מיליגרם. מגרעותיו בהיותו פחות יעיל מ-Rosuvastain, וכן בכך שהשפעתו בתחום העלאת רמת HDL-"הטוב" נמוכה מזו של simvastatin או rosuvastatin.
ו. Rosuvastatin, מוכר כ-Crestor, בעל היעילות הגבוהה ביותר להפחתת LDL, ומניעת טרשת עורקים, אך גם עורר חששות בנושאי בטיחות ותופעות לוואי.
רוב המומחים בתחום הקרדיולוגי-מניעתי אמנם ממליצים כיום לשאוף להגיע לאותם יעדים של רמות נמוכות יחסית של LDL בחולים עם רמת סיכון גבוהה. לעומתם יש הטוענים שמחקרים אחרונים מראים אמנם שהפחתה יותר נחושה ברמת LDL מפחיתה אירועים של מחלת הלב כלילית, ואף מפחיתה מקרים של שבץ-מוחי, אך אינה מפחיתה את התמותה הכללית, מה שמעלה מאוב את האמרה הרווחת: "הניתוח הצליח –אך החולה מת". למרות ש-simvastatin (זוֹקוֹר) ו-atorvastatin (ליפּיטוֹר) היו מקובלים כשני מהסטאטינים היותר פעילים, ויש איתם ניסיון מוכח ניכר בהפחתת רמת LDL, ממש לאחרונה מתגבר המידע המצביע דווקא על rosuvastatin (הידוע בשם המותג Crestor), כסטאטין היעיל ביותר בהפחתת רמת LDL, אם כי הנתונים לגבי התוצאות הקליניות של פעילות rosuvastatin עדיין מעטים יחסית.
כדי להתרשם באופן יסודי יותר מבחינת יעילותם של הסטאטינים בניסויים קליניים אחרונים, נציג פה את מסקנות ניסויים אלה, כבסיס לדיון ב"מלחמת הסטאטינים":
אחד הניסויים העדכניים ביותר בניסיון להגיע לרמות נמוכות במיוחד של LDL במטופלים בסיכון גבוה, הוא ניסוי SOLAR שתוצאותיו התפרסמו במאי 2007. ניסוי קליני נערך בארבע מרכזים רפואיים בארה"ב ונועד להשוות את הפוטנציאל של Rosuvastatin וכןatorvastatin ו-Simvastatin להפחיתLDL מתחת ל-100 מיליגרם לדציליטר בחולים בסיכון גבוה למחלת לב כלילית.
בניסוי זה נכללו 1,632 איש ואישה שטופלו משך 6 שבועות ב-rosuvastatin במינון יומי של 10 מיליגרם, או ב-atorvastatin במינון יומי של 10 מיליגרם, או ב-simvastatin במינון יומי של 20 מיליגרם.
לאחר 6 שבועות מתחילת הטיפול 65% מנוטלי rosuvastatin השיגו את היעד של ערכי LDL הנמוכים מ-100מיליגרם לדציליטר; מבין נוטלי atorvastatin רק 41% השיגו את היעד האמור; רק 39% מבין נוטלי simvastatin השיגו יעד זה. במינונים אלה תופעות הלוואי הבלתי רצויות עם שלושת התרופות היו מזעריות הן מבחינת כאבי-שריר, תפקודי כבד מופרעים או פגיעה בכליות, ורק 3% ממשתתפי הניסוי פרשו בגין תלונות כלשהן.
חוקרים במישיגן בקשו להעריך את היתרונות של הפחתה קיצונית ברמת LDL ב-132 מטופלים עם מחלת-לב ידועה, בהם רמת ה-LDL הייתה 80 מיליגרם לדציליטר או נמוכה מזו, ובממוצע 63 מיליגרם לדציליטר, עוד לפני תחילת הטיפול בסטאטינים. קבוצה זו חולקה לשניים: 63 מהם החלו בטיפול הניסויי בסטאטינים, ואילו 132 שמשו בקבוצת ביקורת ללא טיפול כזה. בכל משתתפי הניסוי היו אותם גורמי סיכון, ומחלת הלב של כולם הייתה חמורה באותה מידה. לאחר מעקב של 6 חודשים, נמצא ממצא חשוב לפיו בקבוצת המטופלים בסטאטינים נרשמו אירועים משמעותיים של כלי-דם רק ב-9.5% ממקבלי הטיפול, ואילו ב-29% מתוך אלה שלא טופלו בסטאטינים נרשמו אירועים כאלה, הבדל בהחלט משמעותי.
כאן אנו מגיעים לניסוי קליני נוסף, שהקיף מספר נבדקים גדול בהרבה ולכן מסקנותיו יותר משמעותיות. מדובר בניסוי PROVE-IT בו הִשוו את הטפול ב-pravastatin לזה של atorvastatin. בניסוי מקדים ל-PROVE-IT, מצאו החוקרים שטיפול אינטנסיבי בסטאטינים שהשיג במטופלים רמה LDL ממוצעת של 62 מיליגרם לדציליטר, השיג תוצאות קליניות משופרות יותר בהשוואה לטיפול רגיל בסטאטינים שהשיג רמת LDL ממוצעת של 95 מיליגרם לדציליטר. לכן הוחלט על ניסוי PROVE-IT בו חילקו 1,825 מטופלים לארבע קבוצות תוך התבססות על על רמות ה-LDL שלהם 4 חודשים לאחר אירוע כלי-דם כליליים חריף שהם עברו.
בניסוי השתמשו ב-pravastatin או ב-atorvastatin וב-10% מבין המשתתפים בניסוי הגיעו לרמות LDL שמעל 100 מיליגרם לדציליטר, ול-14% מהם נמדדו רמות LDL שבין 80 ו-100 מיליגרם לדציליטר. אך 31% מהמשתתפים בניסוי השיגו רמות LDL בין 60 ל-80 מיליגרם לדציליטר, ואילו 34% מהמשתתפים הגיעו לרמות LDL של 40 עד 60 מיליגרם לדציליטר. ב-11% מהמטופלים נרשמו רמות מפתיעות של 40 מיליגרם לדציליטר או אף מתחת לזו.
מסקנות ניסוי זה היו שבאלה עם מחלת כלי-דם כליליים חריפה (acute coronary artery disease), ככל שמשיגים רמת LDL נמוכה יותר כך טוב יותר.
בתקופת מעקב ממוצעת של שנתיים, 26% מהמטופלים בהם הושגה רמתLDL של בין 80 ל-100 מיליגרם לדציליטר חוו לפחות אירוע קרדיו-וסקולארי עיקרי אחד כגון התקף-לב, שבץ-מוחי, אשפוז בגין תעוקת חזה בלתי-יציבה, הליך של צנתור ופתיחת כלי-דם כלילי או אף מוות. בהשוואה אליהם, אלה עם רמותLDL נמוכות יותר השיגו הפחתה משמעותית באירועים החמורים הללו לפי הפירוט הבא: באלה עם ערכי LDL שבין 60 ל-80 מיליגרם דציליטר נרשמו 20% פחות אירועים, אלה עם ערכי LDL של 40 עד 60 מיליגרם לדציליטר עברו 33% פחות אירועים, והמטופלים שהשיגו רמה נמוכה מ-40 מיליגרם לדציליטר, חוו 39% פחות אירועים.
מנקודת המבט של קלינאים, ואף יותר מכך זו של מטופלים, שיקולים של בטיחות הטיפול בסטאטינים חשובים לא פחות, ואולי אף יותר, מאשר עצם השגת ערכי LDL נמוכים במיוחד, בייחוד בכל הקשור בפגיעה בכבד, או בשריר. ההמחשה המובהקת ביותר לאמור כאן, היא הטיפול ב-simvastatin במינון של 80 מיליגרם, שגרם פי-2 יותר מצבי פגיעה בתפקודי-כבד, בהשוואה למינון נמוך של תרופה זו, וכן גרם ל-9 מקרים של פגיעת שריר חמורה (המוגדרת כזו בה רמת האנזים CPK שהוא מדד לתקינות השריר, עולה לפחות פי-10 על רמתו התקינה של האנזים העומדת על 180 יחידות פעילות בליטר), ואף ל-3 מקרים של רבּדומיוליזה (או תמס שריר חמור בו רמת האנזים CPK הנמדדת היא מעל 10,000 יחידות פעילות בליטר), כל אלה בניסוי של טיפול ב-simvastatin ב-2,250 איש עם תסמונת כלילית חריפה ((ACS, ניסוי המוכר כ-A to Z Trial, שתוצאותיו התפרסמו ב-2004 ב-JAMA. בעיה נוספת האופיינית ל-simvastatin היא נטייתה של תרופה זו להגיב עם תרופות אחרות באופן שעלול להגביר או לנטרל את פעילותן. הסיבה לתגובה ((drug-interaction בלתי-רצויה זו היא בכך שsimvastatin- הוא חומר מסיס בשומן (לִיפּוֹפִילִי) והוא עובר חילוף-חומרים על ידי מערכת הציטוכרוםP-450 , שם הוא מגיב עם תרופות אחרות. אם נחזור לניסוי PROVE-IT שם דווקא מדגישים החוקרים בעלי הניסוי המינונים גבוהים שלpravastain עד כדי 80 מיליגרם לטיפול, לא התבטאו בנזק לכבד, לשריר, לעיניים או למוח.
באפריל 2007 התפרסם ב-New England Journal of Medicine המחקר המעניין של LaRosa וחבריו, הידוע כניסוי TNT אוtrial Treating to New Targets, בו משווים את המשמעות של "היעד החדש" של הפחתת רמת LDL בדם ל-70 מיליגרם לדציליטר בהשוואה לרמות היעד הקודמות של 100 מיליגרם לדציליטר.
בניסוי TNT, ציבור המשתתפים בניסוי כלל 15,464 מטופלים עם מחלת לב כלילית יציבה, שרמות ה-LDL שלהם בבסיס הניסוי היו 130 עד 250 מיליגרם לדציליטר. תקופת הטיפול היומי ב-10 מיליגרם של atorvastatin, נמשכה 8 שבועות. בסוף שלב זה של הניסוי, נמצאו במדגם האמור 10,001 מטופלים עם רמת LDL מתחת ל-130 מיליגרם לדציליטר (בממוצע 99 מיליגרם לדציליטר), ואלה תוכננו להמשיך בטיפול במינון יומי של 10 מיליגרם atorvastatin, או לקבל טיפול אינטנסיבי בהרבה של 80 מיליגרם atorvastain ליום.
אחרי תקופת מעקב שנמשכה בממוצע 4.9 שנים, באלה שטופלו ב-10 מיליגרם של הסטאטין נמדדה רמת LDL ממוצעת שלך 101 מיליגרם לדציליטר, ואילו באלה שקיבלו מדי יום 80 מיליגרם סטאטין, נמדדה רמת LDL ממוצעת של 77 מיליגרם לדציליטר. ומה באשר לתוצאות הקליניות של טיפולים אלה? הטיפול ב-80 מיליגרם ליום הביא להפחתה של 22% באירועים חמורים קרדיו-וסקולאריים הכוללים מוות מהתקף-לב, אוטם חריף של שריר הלב, החייאה אחרי דום-לב (cardiac arrest), ואירועי שבץ-מוחי.
כאשר הישוו את ההפחתה היחסית באירועים אלה בין הטיפול האינטנסיבי לטיפול ה"קל" היומי ב-10 מיליגרם atorvastatin, נמצא שהפחתת אירועי-לב אלה הייתה נמוכה ב-22% כתוצאה מהטיפול האינטנסיבי, ולהפחתה של 25% במקרי שבץ-מוחי. יחד עם זאת, בעוד שבניסוי TNT מספר מקרי המוות מסיבות קרדיו-וסקולאריות היה נמוך ב-26 מקרים באלה שטופלו במינון הגבוה של 80 מיליגרם atorvastatin, נרשמו במטופלים במינון הגבוה של הסטאטין 31 יותר מקרי מוות מסיבות "כלליות" (overall mortality).
הקרדיולוג הנודע מאן-ארבור, Bertram Pitt, שואל במאמר מערכת צמוד לתוצאות מחקר TNT , האם ממצאים אלה אמורים לעודד רופאים לבחור להשתמש במטופליהם דווקא במינון הגבוה של atorvastatin, המוריד את רמת ה-LDL באופן משמעותי יותר ומפחית אירועי-לב, אך מגביר דווקא תמותה מסיבות אחרות.
נראה אפוא שסאגה זו של "כל האמצעים כשרים להפחית עד כמה שאפשר את רמת LDL" עדיין לא הגיעה לחוף מבטחים של פת
כן צריך לזכור שהנתונים המרגיעים לגבי בטיחותם של סטאטינים במינונים גבוהים המביאים את ה-LDL לערכים נמוכים במיוחד, הם רק בני שנתיים. יש בנתונים שהצטברו עד כה אמנם לעודד טיפול אגרסיבי בסטאטינים במטופלים בסיכון גבוה, אך אין בהם כדי להצדיק הפחתה מרבית של LDL באלה עם נחיצות פחות דחופה להגנה מפני טרשת העורקים. ההוראות של הממסד הרפואי לגבי הרמות האידיאליות של כולסטרול הם תהליך שעובר שיפורים ללא הרף. הוראות אלה השתנו באופן דרמטי במרוצת השנים, ואין ספק שהם ישתנו גם בעתיד, והדבר בולט במיוחד לגבי מגמת ההפחתה של LDL.
לגבר אמריקני הממוצע יש רמת LDL של 126 מיליגרם לדציליטר, ואם כי המשימה של הפחתת ערך זה כדי מחצית, נראית משימה בלתי-אפשרית, אך לא כך פני הדברים.
לפי סקירה בכתב העת החשוב Journal of the American College of Cardiology משנת 2004, אבותינו היו בעלי רמת LDL ממוצעת בין 50 ו-70 מיליגרם לדציליטר, שכן היו צריכים לעמול קשה יותר מאשר אנחנו כדי לאכול מזון עתיר בשר מן החי. אפילו בימינו אלה, תינוקות מגיעים לעולם עם רמות LDL בין 30 ו-70 מיליגרם לדציליטר. קשה מאוד להגיע לרמה יציבה של LDL של 70 מיליגרם לדציליטר ללא טיפול תרופתי, אך ניתן לעזור לעצמנו להשיג את היעד של LDL נמוך על ידי אימוץ של די
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
