פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
מחלות המעי הדלקתיות ulcerative colitis ומחלת Crohn הן מפגעים דלקתיים כרוניים של המעי (Gros ו-Kaplan ב-JAMA משנת 2023).
השכיחות המוערכת של ulcerative coitis (להלן UC) היא 15 מקרים ל-100,000 שנות חיים, והשכיחות בצפון אמריקה היא 400 מקרים לאוכלוסייה של 100,000 (Coward וחב' ב-American Jourrnal of Gastroenterology משנת 2024, ו-Lewis וחב' ב-Gastroenterology משנת 2023).
למרות התקדמות בהתנהלות הקלינית, כמעט 1 מתוך 5 מטופלים עם UC יאושפז, וכ-5% מקרב אלה יצטרך לעבור את כריתת המעי הגס תוך 5 שנים מיום האבחון (Tsai וחב' ב-Digestive Disease Science משנת 2022).
העלות הכספית של ההתנהלות הקלינית במקרים של UC, עלתה בעקביות החל משנת 2000, והגיעה ל-9,000 דולר למטופל בשנת 2021 (Burisch וחב' ב-Lancet Gastroenterology & Pathology משנת 2023).
התנהלת רפואית ב-UC מורכבת מהניסיון להביא לרמיסיה בקרב אלה עם דלקת פעילה, המלווה בשמירה על הרמיסיה כדי למנוע הישנות של הדלקת. הברירה הטיפולית להשרות ולתחזק את הרמיסיה תלויה בחומרת התרחיש, עם תרופות ממשפחת –aminosalicylate5, המומלצות כתרופות קו-ראשון למטופלים עם מחלה קלה עד מתונה (Raine וחב' ב-Journal of Crohns Colitis משנת 2022).
UC המופיעה עם פעילות מחלה מתונה עד חמורה או עם היסטוריה של תגובה לא ראויה לטיפול עם 5-aminosalicylate עשויה להיות מטופלת עם מגוון של תרפיות מתקדמות המכוונות כנגד הפתוגנזה של UC (Kobayashi ו-Hibi ב-Nature Review of Gastroenterology & Hepathology משנת 2023).
הטיפולים במקרים UC מתונה עד חמורה, שאושרו על ידי ה-FDA התרחבו מ-thiopurins (כגון azathiopurine) לנוגדנים חד-שבטיים כגון infliximab ,adalimumab ו-golimumab המכוונים כנגד tumor necrosis factor, vedolizumab המכוון כנגד α4β7 integrins, ustekinumab המכוון כנגד IL-12 ו-IL-13, ו-mirikizumab המכוון כנגד IL-23, וכן תכשירים פומיים כגון tofacitinib ו-upadacitinib הפועלים כנגד Janus kinase או ozanimod ו-etrasimod הפועלים כנגד הקולטן של sphingosine-1-phosphate.
למרות תרפיות אחדות הטיפול ב-UC הוא לרוב קשה בגלל האתגר של כל אחד מהטיפולים האחרונים להשיג תגובה יעילה לאורך זמן (Raine ו-Denese ב-Gastroenterology משנת 2020).
החסר של טיפול מוגדר אחד במקרים של UC מתון עד חמור, הוא בחלקו התוצאה של מסלולים אימונולוגיים רבים הכרוכים בפתוגנזה של UC. לדוגמה, מסלול קריטי אחד של UC הוא ההתמיינות של תאי T נאיביים לתאי 17-T, המתווך על ידי הציטוקין IL-23 (Singh וחב' ב-mABs משנת 2015, ו-Krueger וחב' ב-J Allergy Clin Immunol משנת 2015).
הנוגדן החד-שבטי ustekinumab כנגד תת היחידה p40 של הציטוקין –IL-23, אך תת היחידה p40 היא גם מרכיב של הציטוקין IL-12 (Sands וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2019). קבוצה חדשה של תכשירים ביולוגיים תוכננה להתכוון כנגד תת היחידה p19 המהווה מרכיב רק של הציטוקין IL-23.
הנוגדן החד-שבטי הראשון כנגד IL-23 שאושר לטיפול של UC הוא mirikizumab שקיבל את אישורו לאחר השלמת השני הניסויים פורצי הדרך CLIENT 1, ו-CLIENT 2 (D'Haens וחב' באותו כתב עת משנת 2023), שהדגימו רמיסיה קלינית לאחר 12 שבועות טיפול (24.2% בקרב מטופלי mirikizuma, לעומת 13.3% במטופלי פלצבו (p<0.001), ובשבוע הטיפול ה-40 הודגמה רמיסיה קלינית של 49.9% לעומת 25.1% במטופלי פלצבו (p<0.001).
Louis וחב' פרסמו ב-JAMA משנת 2024, את תוצאות phase 3 של הניסוי האקראי INSPIRE, כפול הסמיות והמבוקר כנגד פלצבו, ואת תוצאות התחזוק של הרמיסיה עם הנוגדן החד-שבטי risankizumab, המכוון כנגד תת היחידה p19 של IL-23, במטופלים עם UC פעילות מתונה עד חמורה. התוצא הראשוני בשבוע 12 של הטיפול וכן בשבוע ה-52 של התחזוק של הרמיסיה הקלינית, מוגדר כיציאת צואה בלתי דמית של פעם אחת או פחות ליום.
המינון כלל 1,200 מיליגרם של risankizumab כנגד פלצבו, בעירוי ורידי בשבועות 0, 4 ו-8. רמיסיה קלינית בשבוע 12 הייתה 20.3% בקבוצת המטופלים עם 1,200 מיליגרם risankizumab, בהשוואה ל-6.2% בקבוצת הפלצבו (p<0.001) (Ferrante וחב' ב-Lancet משנת 2022).
ניסוי התחזוק חילק באופן אקראי את משתתפי הניסוי משלב הטיפולים הראשוני באשר לתגובות לטיפול בשבוע ה-12, שטופלו או עם 180 או עם 360 מיליגרם risankizumb שהוזרק מתחת לעור או עם פלצבו אחת ל-8 שבועות למשך 52 שבועות של טיפול תחזוק.
שיעורי הרמיסיה הקלינית בשבוע 52 (40.2%) היו גבוהים משמעותית בטיפול עם 180 מיליגרם risankizumab בהשוואה לטיפול עם פלצבו או בהשוואה לטיפול עם 360 מיליגרם (37.6%), בהשוואה לפלצבו (25.1%).
התוצאים השניוניים בשלבי הטיפול הראשוני והתחזוק, הביאו לתוצאות רצויות, כולל תגובה קלינית ורמיסיה אנדוסקופית, ושיפורים בתסמיני המטופלים כגון צורך דחוף למתן צואה ועייפות. חשוב לציין שתופעות לוואי חמורות היו פחות שכיחות בקרב אלה עם UC המטופלים עם risankizumab בהשוואה למטופלי פלצבו. יחד עם זאת, ממצאים אלה היו שניוניים להחמרה של UC בקרב מטופלי פלצבו. תגובות היפר-רגישות להזרקות התת-עוריות, הסתכמו בעלייה מתונה ברמות אנזימי כבד שניכרו בקרב מטופלי risankizumab.
Risankizumab מתווסף לרשימה ההולכת וגדלה של תרופות ביולוגיות, ותרופות פומיות שהוכיחו יעילות בטיפול של מאובחנים עם UC. השאלה הנשאלת היא האם מעכבים של IL-23 יכולים לשמש במקרים של אלה עם UC שאינם מגיבים יותר ל-risankiumab? שאלה אחרת היא האם מעכב של IL-23 אמור להינתן כטיפול עדיף על risankizumab במטופלים שלא טופלו עדיין עם תכשיר אחר? מספר תובנות יכולות להילמד מניסויים קליניים באלה עם מחלת Crohn, בהם risankizumab אושר לשימוש באלה עם UC מתון עד חמור? ניסוי קליני תצפיתי הדגים ?
ניסוי קליני תצפיתי הדגים רמיסיה גדולה יותר בשבוע 12 באלה עם מחלת Crohn המטופלים עם risankizumab שלא טופלו קודם לכן עם ustekimumab (75%) בהשוואה לאלה שטופלו קודם לכן עם התכשיר האחרון (52%) (Zinger וחב' ב-Clinical Gastroenterology & Hepatology משנת 2023).
מחקרים עתידיים יהיו חיוניים בצורך להבין האם risankizumab עשוי לסייע למטופלים עם UC שאינם מגיבים יותר לטיפול עם ustekimumab. ניסוי SEQUENCE השווה בין risankizumab ל-ustekimumab במטופלים עם מחלת Crohn ותרפיה לא מוצלחת עם תכשירים כנגד TNF (Peyrin-Biroulet וחב' ב-American Journal of Gastroenterology & Hepatology שנת 2023).
נמצא ש-risankizumab הדגים רמיסיה קלינית בשבוע ה-24 (58.6%) לעומת 39.5% בטיפול עם ustekimumab, כמו גם יתרון ברמיסיה האנדוסקופית בשבוע ה-48 31.8% לעומת 16.2% לטובת risankizumab (p<0.0001) (Angyal ו-Bhat ב-Current Gastroenterology Report משנת 2024). Risankizumab הידוע בשם המותג Skyrizi, הוא נוגדן חד-שבטי מואנש המשמש לטיפול ב-plaque psoiasis, psoriatic arthritis ובמחלת Crohn. הוא מאושר לשימוש באירופה, ארה"ב, קנדה ויפן.
בברכה, פרופ׳ בן-עמי סלע.
17/11/2024
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
