הטיפול במחלה שהאנושות אינה מצליחה להכחיד: שחפת

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

יש חוק טבע המוכיח עצמו כבר אלפי שנים: כל מחלה שגורמים לה חיידקים, נגיפים או טפילים חד תאיים, תחזור ותכה בעולמנו במחזוריות כלשהי, אלא אם כן נכחיד באופן מוחלט את גורם המחלה.

נראה שפרט לאבעבועות שחורות (small pox) שהוכרזה בשנת 2008 כמחלה מוכחדת, עם השמדתו המוחלטת של הנגיף variola major גורם המחלה הקטלנית הזאת, אנו צפויים לתחלואה ותמותה ממחלות בעלות אופי מגפתי דוגמת פוליו, מלריה ושחפת, מדי שנים אחדות, ולעתים אף מדי עשרות שנים. וכך, מחלות הזכורות לנו מהעבר הרחוק, ונראה שהן פסו מהעולם, שבות ומרימות ראש.

תופעה זו אף מסתייעת ביתר שׂאת בעידן "העולם ככפר קטן", בו גורמי המחלה מועברים במהירות ובקלות מקצה אחד של כדור הארץ, לקצהו האחר, כתוצאה מתיירות ותנועת אדם, בהיקפים שלא נודעו בעבר.

המושג "אזור גיאוגרפי אֶנדֶמי למחלה מסוימת" מאבד את המשמעות של פעם.

כבר התייחסנו באתר זה לשחפת במספר מאמרים בשנים האחרונות, ותמיד ראוי לשוב ולהזכיר נתונים חדשים, טיפולים חדשים, או כל גילויים עדכניים על מחלה זו שאינה מרפה מהאנושות מאז ומתמיד. 

בשנת 2007 אובחנו בארה"ב כ-13,300 מקרי שחפת פעילה חדשים, ואם כי מספר זה ממשיך במגמת ירידה, חלה התמתנות בדעיכה של מקרי שחפת חדשים שם.

כצפוי, האמריקנים שנולדו במדינות אנדמיוֹת לתחלואה בשחפת, הם בסיכון הגבוה פי-10 להיות מאובחנים במחלה זו, בהשוואה לאמריקנים ילידי ארה"ב. אחת העובדות החמורות היא ש-11.3% מכלל האמריקנים עם שחפת, הם גם נשאים של הנגיף HIV, מה שמתאים לסטאטוס חברתי נמוך שאף לא מטופל או נגיש למערכת האבחון הרפואית.

למרות שכשליש מאוכלוסיית העולם, ובתוכם 11 מיליון אמריקנים, מודבקים באופן סמוי (latent) בשחפת, עדיין לא מומלץ לבצע סריקה אקראית באוכלוסייה הכללית לגילוי הדבקה בחיידק מיקובקטריום טוברקולוזיס, אך יש היגיון רב בהתמקדות בבדיקת פרטים באוכלוסייה בעלי סיכון גבוה להדבקה סמויה בחיידק, בהם המעבר משחפת סמויה לפעילה עלול להתרחש.

מדובר באלה שהיו במגע קרוב עם אנשים שאובחנו עם שחפת פעילה, אלה שהיגרו רק במהלך 5 השנים האחרונות ממדינות אֶנדֶמיוֹת בהן התחלואה בשחפת או גבוהה יחסית רמת ההדבקה הסמויה בחיידק, אלה המועסקים בבתי-סוהר, מוסדות לגמילה מסמים, או בתי מחסה לחסרי בית, אנשי רפואה המטפלים באלה בסיכון גבוה לשחפת, אוכלוסיות חלשות הנמצאות מחוץ למסגרת טיפולית רפואית סדירה, תינוקות, ילדים ובני-נוער החשופים למבוגרים בסיכון גבוה.

אוכלוסיות הנמצאות בסיכון גבוה להתקדם משלב השחפת הסמויה למחלה פעילה, כוללות את נשאי HIV, אלה שאובחנו במהלך השנתיים אחרונות כמי שנדבקו בחיידק השחפת, וכן אלה בהם מערכת החיסון מדוכאת, כגון המטופלים באופן כרוני בסטרואידים, מושתלי איברים המטופלים בציקלוספורין, אלה עם מחלת כליות סופנית, חולי סרטן, אנשים בתת-תזונה כרונית, או אלה המטופלים במעכבים של TNF-α כגון infliximab (שם מותג Remicade, וכן etanercept (שם מותג Enbrel), או התרופה האנטי סרטנית adalimumab (שם מותג Humira).

מבחן העור הקלאסי, הידוע בשמות tuberculin test, וגם Mantoux test (מבחן מַנטוּ), הוא המבחן הוותיק והזול לביצוע, והוא עדיין מהווה המבדק הסטנדרטי לאבחון הדבקה בחיידק השחפת, למרות הרגישות והספציפיות הנמוכים שלו.

באופן יחסי מתקבלים במבחן מנטו תוצאות כזובות חיוביות (false positive) רבות יחסית, כתוצאה מהדבקות בחיידקי מיקובקטריום שאינם חיידקי שחפת, כתוצאה מחיסונים ב-BCG שהוא פולימר של מעטפת חיידקים רבים המשמש לעתים לגירוי המערכת החיסונית, ואף כתוצאה המערכה סובייקטיבית שגויה של הטכנאי או הרופא המפרש את תוצאות המבדק העורי.

מבדק מעבדה חדש הוא על ידי  הדגרה של תאי T של הנבדק עם חלבונים של החיידק מיקובקטריום טוברקולוזיס. כאשר תאי T אלה שהם בעלי "זיכרון אימונולוגי" מודגרים עם אנטיגנים של חיידק השחפת  שהחולה הודבק בו לאחרונה, מגיבים תאים אלה על ידי הפרשת גאמא-אינטרפרון שניתן למדוד ועל ידי להעריך האם אמנם הייתה הדבקה סמויה בחיידק השחפת. מבדק זה נקרא Clinispot TB test"" והקדשנו לו לפני כ-3 שנים מאמר בפני עצמו באתר זה.

החיסרון בשיטה האחרונה שלא ניתן להעריך מהפרשת האינטרפרון אם מדובר בהדבקה טרייה או ישנה. זאת ועוד, אם הנבדק המכיל חיידק סמוי של שחפת הוא גם נשא של HIV, כאן יש פגיעה במערכת החיסון, הפוגעת גם בתפקוד של תאי T. כך עלול להיווצר מצב של תוצאה כזובה שלילית (false negative) באופן שלא יביא לשחרור אינטרפרון למרות ההדבקה הסמויה בחיידקי שחפת. אך כיום, אם יש חשש להדבקה סמויה בשחפת יש מבדקי מעבדה מודרניים יותר כגון מבדק PCR או polymerase chain reaction המגלה באופן רגיש את חומצת גרעין של חיידק השחפת.

הדבקה סמויה בשחפת: כאמור כשליש מאוכלוסיית העולם מודבקים באופן סמוי ב-M. tuberculosis. הסיכון שחיידק סמוי זה יעבור שפעול ויגרום למחלה פעילה בשלב כלשהו במהלך החיים של אנשים עם מערכת חיסון תקינה הוא של 5-10%.

אלה עם מערכת חיסון פגועה או מוחלשת הם בעלי סיכון מוגבר לעבור משלב המחלה הסמויה לשלב המחלה הפעילה.

נשאי HIV הם בסיכון מוגבר במיוחד לשחפת פעילה, באופן ש-10% עוברים מדי שנה לשלב המחלה הפעילה.

הסיכון הרב ביותר לשחפת פעילה קיים במהלך השנתיים הראשונות ממועד ההדבקה בחיידק השחפת, ולאלה בדרגת סיכון גבוהה למעבר לשחפת פעילה מומלץ להתחיל בטיפול אף בשלב הסמוי של ההדבקה. הטיפול המקובל ברוב המקרים עם הדבקה סמויה בחיידק השחפת  הוא טיפול ב-isoniazide, שיכול להינתן או כטיפול יומי של 5 מיליגרם לק"ג משקל גוף עד למינון יומי מרבי של 300 מיליגרם, או טיפול לסירוגין של 15 מיליגרם לק"ג משקל גוף ליום, פעמיים בשבוע.

משך הטיפול באיזוניאזיד המומלץ הוא של 9 חודשים (או אף 6 חודשים במבוגרים). הטיפול של 9 חודשים באיזוניאזיד מומלץ גם לנשאי HIV המודבקים באופן סמוי בחיידק שחפת, וכן לילדים מתחת גיל 4 שנה עם הדבקה סמויה מאובחנת.

טיפול חלופי במודבקים סמויים בחיידק השחפת הנמצאים בסיכון גבוה למעבר למחלה פעילה הוא על ידי rifampin (שם מותג Rifadin), במינון יומי של 10 מיליגרם לק"ג משקל גוף (עד טיפול יומי מרבי של 600 מיליגרם). ניתן לטפל למשך 4 חודשים במבוגרים או למשך 6 חודשים בילדים.

הטיפול ב-rifampin היא חלופה במקרים שהמטופל אינו יכול לשאת את הטיפול באיזוניאזיד , או באלה בהם מתפתחת עמידוּת לתרופה האחרונה.

היתרון של rifampin שהוא גורם לפחות נזקי רעילות לכבד, ואחוזי ההיענות (compliance) בקרב המטופלים גבוהים יותר מאשר בטיפול עם איזוניאזיד. אך גם במקרה של rifampin מתפתחת בשנים האחרונות עמידות לתרופה, והמיוחד בולט הדבר בנשאי HIV המטופלים ב-rifampin, וזאת בשל ההגבה (interaction) של תרופה זו עם קוקטייל התרופות שנוהגים לטפל בהן בנשאי HIV, מה שמפחית את יעילות הטיפול ב-rifampin.

למרות שטיפול משולב של איזוניאזיד וריפמפין אינו נחשב כטיפול של הקו-הראשון, במקרים מוגדרים ונבחרים יש המטפלים משך 3 חודשים בשילוב של שתי תרופות אלה. מטה-אנליזה של 5 ניסויים קליניים לא העלתה הבדלים משמעותיים של יעילות בטיפול המשולב הזה בהשוואה לטיפול יחידני באיזוניאזיד ל-6 עד 12 חודשים.

אמנם הסכנה להשפעות רעילות לכבד בטיפול באיזוניאזיד היא רק של 0.1-1.0%, אך היא גדלה באלה עם מחלת כבד כרונית, כתוצאה מצריכה כרונית של אלכוהול וכן בהפאטיטיס נגיפית. נשים הרות, או מטופלים עם סיכון מוגבר למחלת עצבים היקפית כתוצאה משימוש באיזוניאזיד (כלומר אלה עם סוכרת, אלכוהוליזם, נוירופתיה היקפית קיימת, בעיות של תת-תזונה, ונשאי HIV), וכן אלה עם נטייה לפרכוסים, אמורים להיות מטופלים באיזוניאזיד ביחד עם ויטמין B6 (פירידוקסין). אם שחפת סמויה אינה מטופלת, כל פגיעה במערכת החיסון מגבירה כמובן את הסיכון להתקדמות ממצב של שחפת רדומה למחלה פעילה.

טיפול באיזוניאזיד עלול גם לגרום לעתים לתסמינים דמויי זאבת ארגמנית (lupus), וכן לרעלנות הנגרמת על ידי מונו-אמינים הנמצאים בריכוז גבוה יחסית ביין ובגבינות צהובות. לכן, במקרים שטיפול באיזוניאזיד גורם לתופעות של הסמקה מוגברת בפנים (flushing), יש להימנע מצריכת האחרונים במקביל לטיפול בתרופה האמורה. תופעות לוואי של טיפול ב-rifampin, יכולות לכלול לעתים גרד בעור (עם או בלי פריחה), וכן גוון כתום של השתן.

שחפת פעילה : הטיפול בשחפת פעילה בטיפול התרופתי המשולב, נותרה השיטה היעילה ביותר לפגיעה בחיידק השחפת,  ועיקור רקמת הריאות מחיידקים, מה שעשוי אף להפחית את הסיכון להופעת עמידות של המטופל לתרופות.

מדידות הראו שהתרבות החיידק לממדים של 100 מיליוני חיידקים באזורים חלולים בריאות, עלולה להביא להופעת עמידות ראשונית לתרופות.

עמידות משנית של החיידק לתרופות, יכול לנבוע מטיפול תרופתי בלתי ראוי במובן של מינון נמוך מדי, הנובע מקביעת מינון נמוך על ידי הרופא, או כתוצאה מחוסר היענות (compliance) של המטופל, ואי התמדה בנטילת התרופות.

כאשר מתקיימת מחלת שחפת פעילה מומלץ על שני שלבים של טיפול: בשלב הראשוני או "האינטנסיבי", הטיפול מורכב מתשלובת של 4 תרופות, איזוניאזיד, rifampin, pyrazinamide ו-ethambutol (שם מותג Myambutol), למשך חודשיים. הסיבה לטיפול בקוקטיל של 4 תרופות היא כדי להגביר את היעילות של הרחקת והשמדת אותם מתגים פעילים ובלתי רדומים של חיידק השחפת.

רוב הפרוטוקולים של הטיפול התרופתי, ניתנים 5 עד 7 פעמים בשבוע. לאחר שלב הטיפול הראשוני, מתחיל שלב ההמשך, שנמשך בפרוטוקולים שונים, 18 עד 31 שבועות, והוא מורכב מטיפול משולב של 2 תרופות (איזוניאזיד ו-rifamycin) כאשר תחת השם rifamycin יכולים להינתן rifampin או rifabutin המוכר גם כ- Mycobutin), או גם rifapentin המוכר כ-Priftin.

השילוב של שתי התרופות הללו ניתן כאמור בשלב טיפול ההמשך יום-יום בין 4 ל-7 חודשים, כאשר ברוב המטופלים הוא נמשך 4 חודשים, ואילו הטיפול המורחב ל-7 חודשים ניתן בדרך כלל למטופלים שבשלב הטיפול הראשוני לא טופלו ב-pyrazinamide, או באלה בהם יש ראיות לשחפת העמידה לטיפול תרופתי רגיל, או באלה שדגימת ליחה שלהם בסוף שלב הטיפול הראשוני מכילה חיידקי שחפת.

ראוי לציין שהטיפול ב-pyrazinamide עלול לגרום לעתים לתופעות לוואי של כאבי פרקים, רגישות של צינור העיכול, רעילות לכבד, פריחה עורית וכן מגביר את ריכוזי חומצת שתן (uric acid) בדם. הטיפול ב- ethambutol עלול לגרום אצל חלק מהמטופלים דלקת של עצב הראיה, ובאלה ניסו לאחרונה טיפול ב-400 מיליגרם moxifloxacin (המוכר כ-Avelox), ונראה שיעילות האחרות דומה לזו של ethambutol, ושניהם אף מצביעים על אפשרות של קיצור הטיפול לחודשיים.

עמידות החיידק לטיפול התרופתי : כאשר מבודדים מהליחה של נבדק חיידקי שחפת, יש לבצע להם מבחן עמידות לתרופות, שכן ב-1.1% מכלל מקרי השחפת בארה"ב, זני ה-M. tuberculosis נמצאו עמידים לאיזוניאזיד ולריפמפין. זהו לעתים היתרון בטיפול ב-4 או ב-6 תרופות שונות. יש לעתים מצבים של עמידות זן חיידק שחפת למגוון גדול של תרופות (multidrug-resistance), וב-2006 הורחבה ההגדרה של רב-עמידות זו של חיידקי שחפת לisoniazide ול-rifampin, ובנוסף עמידות גם ל-fluoroquinolones, ולפחות לתרופה אחת הניתנת בהזרקה כגון amikacin, capreomycin, או kanamycin.

במקרים של רב-עמידות זו לתרופות הטיפול עלול להימשך 18 עד 24 חודשים, ולעתים אין להימנע הניתוח בו מרחיקים מהריאה את האזור (lesion) בו מקונן החיידק. בשנים האחרונות מופיעים באזורים מוגדרים בעולם זני חיידק השחפת שהם אלימים, או כאלה שהם עמידים לתרופות, ואלה עלולים לעבור מאזור גיאוגרפי אחד לאזור מרוחק בהרבה במהלך של שעות אחדות במטוס.

שחפת ו-HIV יחדיו: כל נבדק הנמצא חיובי לחיידק השחפת חייב להיבדק לאפשרות של היותו נשא HIV. כאשר אכן נמצאת הדבקה כפולה זו הנבדק, הטיפול כנגד חיידק השחפת הסמוי או כנגד מחלה פעילה חייב להתחיל בדחיפות האפשרית, שכן הדבקה ב-HIV מגבירה את הסיכון למעבר של שחפת רדומה לפעילה בלי כל קשר לרמת תאי CD4 של הנבדק.

יתרה מכך, כאשר אדם מודבק ב-HIV הפגיעה במערכת החיסון שלו משרה הופעה של שחפת פעילה של הריאות,  אך גם של רקמות חוץ-ריאתיות. במקרי הדבקות כפולה ב-HIV  ובשחפת, הטיפול המשולב אחת או פעמיים בשבוע באיזוניאזיד וב-rifapentin, אינו מומלץ ונידון לכישלון, בעיקר ביצירת חיידקי שחפת עמידים ל-rifamycin.

מאותה סיבה טיפול שבועי כפול באיזוניאזיד ו-rifampin בשלב הטיפול ההמשכי אינו מומלץ במטופלים עם הדבקה ב-HIV שספירת תאי CD4 שלהם נמוכה מ-100 תאים לממ"ק. כצפוי הטיפול הנוכחי האינטנסיבי בנשאי HIV בקוקטיל התרופות כנגד הגיף הזה, מפחית את תהליך המעבר משחפת רדומה לפעילה, ומפחית את התמותה משחפת במטופלים נשאי HIV עם מספר תאי CD4 הנמוך מ-200 תאים לממ"ק.

יש לציין בעייתיות מסוימת בטיפול ב-rifampin הגורם להגברת חילוף החומרים של תרופות בכבד, מה שמפחית את היעילות של הטיפול המקביל בקוקטיל התרופות נגד HIV.

שחפת חוץ-ריאתית: הטיפול בשחפת שמחוץ לרקמת הריאות, הוא בעיקרון דומה לזה של שחפת ריאתית. ההבדל העיקרי הוא במשך הטיפול: במקרה של שחפת בעצמות ובמפרקים הטיפול המשולב יורחב ל-9 חודשים, ובשחפת של מערכת העצבים המרכזית כולל דלקת קרום המוח הטיפול יימשך 9-12 חודשים.