חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

הטיפול בחסר תרומבוציטים הנובע מתגובה אוטו-אימונית immune thrombocytopenia או ארגמנת תרומבוציטופנית חיסונית

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

 

כבר בשנת 1025 פרסם הרופא המוסלמי הקדום יליד בוכארה Ibn Sina הידוע יותר באירופה כ-Avicenna, במסמך הידוע כ-Canon of Medicine, את המאפיינים של idiopathic thrombocytopenia (להלן ITP) הידועה גם כ-idiopathic thrombocytopenia purpura.
כמעט אלף שנה לאחר מכן, פורסם שכריתת הטחול, פרוצדורה שנוסתה לראשונה בשנת 1916, משיגה תגובה מלאה ללא חזרת התסמינים ברוב המטופלים (Doan וחב’ ב-Annals of Internal Medicine משנת 1960).

 

בשנת 1949 הוכנסו גלוקו-קורטיקואידים כתרפיה בתרחיש זה, והמושג idiopathic (לא מודע) הפך למיותר בשנת 1950, William Harrington ההמטולוג הנודע מאוניברסיטת וושינגטון בסט.
לואיס, ביצע עירוי לעצמו של דם של אישה עם ITP, שמספר טסיות הדם שלה לא עלה לאחר כריתת הטחול. תוך מספר שעות, פחת מספר טסיות הדם של Harrington מ-250,000/ממ”ק ל-3,000/ממ”ק, ללא שינוי במגקריוציטים במח העצם שלו.
מגקריוציט הוא תא המצוי במח העצם המייצר טסיות הדם. בניסוי אמיץ זה, הוכיח Harrington שהבעייה ב-ITP הוא גורם בנסיוב שהביא להרס של טסיות-דם בדם ההיקפי, כאשר גורם זה זוהה בהמשך כנוגדן. וכך, הפכה האות I במילה Idiopathic, להיות מזוהה עם המילה Immune, ואולי חשוב מכך מהבחינה ההיסטורית, ש-ITP מוכרת כיום כמחלה האוטו-אימונית הראשונה שזוהתה בבירור (Black ב-UCLA Press משנת 1998).

 

מחלה אוטו-אימונית זו מתאפיינת בדימומים נקודתיים תת-עוריים (purpura), ובשטפי דם תת-עוריים (המטומות) המופיעות במקרי פגיעה מכנית על ידי חבטה, או אפילו שפשוף קל בגפיים בעיקר.
ייתכנו גם דימומים מהאף או מהחניכיים ודימומי וסת ניכרים. פחות שכיחים הם דם בשתן, במערכת העיכול או אף דימום תוך-מוחי שאינו שכיח. מעניין שלמרות ספירה נמוכה של טסיות, משטח מח העצם נראה נורמלי.
ITP בילדים נמשכת בדרך כלל פחות מחצי שנה, אך במבוגרים המחלה כרונית.
מחקרים בהמשך זיהו את המורכבות וההטרוגניות בפתו-פיזיולוגיה של ITP. הנוגדנים נוגדי הטסיות השכיחים ביותר ספציפיים לקומפלקס הגליקופרוטאין הממברנלי GPIIb/IIIa שתת היחידה IIb שלו חיונית לאינטראקציה בין טסיות הדם ולהיצמדות שלהן (aggregation), וכן כנגד האנטיגן GPIba.

 

הגליקופרוטאין GPIIb/IIIa הידוע גם כ-integrin αIIbβ3, משמש גם קולטן לפיברינוגן ולפקטור von Willebrand, והוא מסייע לשפעול של הטסיות. הקומפלקס הזה של gpIIb ו-gpIIIa נוצר המנגנון התלוי בסידן, ויצירתו היא שלב נדרש באגרגציה של הטסיות ובספיחתן לאנדותל. טסיות הדם המצופות בנוגדנים כנגד GPIIb/IIIa, עוברות פינוי על ידי ה-Fc של הנוגדן הנקשר אליו, ולעומתו, GPIba עובר פירוק הן על ידי קולטני Fcγ (אותם מבטאים מקרופאגים ברקמה, בעיקר בטחול ובכבד), כמו גם על ידי הקולטן ע”ש Ashwell-Morell אליו נקשרות מולקולות שעברו דה-סיאלילציה, שכן בתהליך השפעול של טסיות על ידי נוגדנים מורחקים שיירי חומצה סיאלית של מולקולת GPIba (על פי Li וחב’ ב-Current Opinion in Hematology משנת 2018).
פירוק טסיות הדם בתוך תאים מציגי אנטיגן גורם ליצירת נוגדנים חדשים. עם התקדמות תהליך זה, עולה כמות הנוגדנים העצמיים עד למצב הגורם לתרומבוציטופניה.

 

במבוגרים אחדים וברוב מוחלט של ילדים, ITP היא מחלה המתפוגגת מעצמה, כאשר בבריטניה לדוגמה ITP בילדים אינו מטופל אלא נמצא תחת השגחה בגישה הידועה כ-“watch and wait”.
רק בילדים ספורים המחלה גורמת לדימומים מסיביים, גם כאשר מספר הטסיות בדמם נמוך ביותר, ורוב הילדים הללו מתאוששים מהר וללא סיבוכים (Bolton-Maggs ו-Moon ב-Lancet משנת 1997).
לעומת זאת, במבוגרים ITP רק לעתים נדירות עובר רמיסיה באופן ספונטני, אם כי ברוב המקרים מספר הטסיות הוא כה נמוך באופן שנגרמים דימומים בעייתיים. יחד עם זאת, כאשר מספר הטסיות יורד מתחת ל-10,000/ממ”ק, טיפול עשוי להידרש.
יש הגורסים שהסף לתחילת טיפול הוא מספר טסיות הנמוך מ-20,000/ממ”ק, זאת כיוון שתועדו מקרים בהם מטופלים עם מספר טסיות של 10,000-14,000 לקו בדימומים נקודתיים מוחיים א-סימפטומטיים (Cooper וחב’ ב-Blood משנת 2020).

 

היסטורית, כאשר החלו הטיפולים בחולי ITP המחשבה הייתה למנוע את הרס הטסיות. לאחר הטיפול בגלוקו-קורטיקואידים בשנת 1949, הפך טיפול לטיפול ההתחלתי הסטנדרטי במקרים של ITP. יחד עם זאת, השאלות את מי לטפל בצורה זו, ולאיזה פרק זמן יש להתמיד עם טיפול זה, נותרו פתוחות.
מטופלים רבים אינם מגיבים לגלוקו-קורטיקואידים בעיקר כאשר פינוי הטסיות מתבצע בעזרת הקולטן של Ashwell-Morell ולא על ידי קולטן Fc.

 

כיום, כריתת טחול נחשבת לטיפול קו-שלישי עם תגובה של 78% כעבור 10 שנים (Provan וחב’ ב-Blood Advances משנת 2019), זאת באופן חלקי כתוצאה מתדירות המקרים של פקקת ורידית בטנית לאחר ניתוחים לפרסקופיים.
מתן עירוי תוך-ורידי של אימונוגלובולין (IVIG) הוא טיפול יעיל בחלק מהמטופלים, כנראה כתוצאה מריווי של קולטני Fc, ומניעה של הרחקה של טסיות מצופות עם נוגדנים. תרפיות אחרות מכוונות באופן נרחב כנגד מערכת החיסון, בדומה לגישת הטיפול עם גלוקו-קורטיקואידים.
טיפולים אחרונים אלה כוללים rituximab ו-alemtuzumab, שהם נוגדנים כנגד CD20 ו-CD52, בהתאמה.
טיפולים אחרים עושים שימוש בתכשירים כימותרפיים כגון azathioprine ,vincristine ו-cyclophosphamide, או עם תכשירים החוסמים מעבר איתותים בתאים לימפואידיים, כגון fostamatinib שהוא מעכב של האנזים טירוזין קינאז בטחול.

 

מכניזם פוטנציאלי אחר להגדלת מספר הטסיות בדם ב-ITP, הוא על ידי עידוד יצירת הטסיות, תוך שימוש בתכשירים אגוניסטיים של הקולטן של thrombopoietin (על פי Kuter וחב’ ב-Blood Review משנת 2021).
טיפול זה יקר ושמור כטיפול קו-שני או שלישי, והוא עשוי להעלות את מספר הטסיות בדם לתחום הנורמלי. המאמצים העכשוויים להגדיל את יעילותו של טיפול ה-ITP, עושים שימוש בגישות של טיפול משולב: לרוב התאים יש שני מסלולים על מנת לספק מספיק פורינים לסייע לסינתזה של DNA, ותפקודים תאיים: האחד מהם הוא בתחום סינתזה de novo של DNA, והשני הוא לחלץ נוקלאוטידים מ-DNA שעובר פירוק. לימפוציטים דווקא עניים בחילוץ נוקלאוטידים ממוחזרים, והם בנויים במידה רבה על סינתזה de novo של DNA.

 

במחלות אוטו-אימוניות כאשר מערכת החיסון נמצאת בהפעלת יתר, מיקופנולט מופטיל (שם מותג Cellcept) מעכבת את התרבות התאים הלימפוציטיים מסוג B ו-T, ובכך מחלישה את התגובה החיסונית. תכשיר זה מרעיב את התאים מפורינים, בעיקר guanosine, על ידי עיכוב האנזים inosine-5′-monophosphate dehydrogenase, שהוא האנזים המייצר guanosine-5′-monophosphate מ-inosine-5′-monophosphate. כאשר אספקת guanosine אינה מספקת, חל עיכוב של תאי B ותאי T (תאי T יותר מעוכבים מאשר תאי B).

 

ביטויים קליניים:

לרוב החולים אין סימפטומים, והמספר הנמוך של הטסיות (לרוב מתחת ל-20,000 ל-μl. נדיר שהמספר נמוך מ-5,000 ל-μl) – מתגלה בבדיקה מקרית. הביטויים הגופניים יהיו היווצרות ספונטנית של חבלות (ארגמנת), דימום נקודתי במיוחד בגפיים, דימום מהחניכיים או הנחיריים דימום חזק בווסת.
תופעות אלו יכולות להתרחש עם ספירת הטסיות נמוכה מ-20,000 ל-μl. ספירה נמוכה מאוד (פחות מ-10,000 ל-μl) עלולה לגרום להיווצרות ספונטנית של המטומות בפה או בריריות אחרות.
זמן הדימום מחתכים או שפשופים קלים בדרך כלל ממושך.

סיבוכים קשים ואף קטלניים עקב ספירה נמוכה מאוד (פחות מ-5,000 ל-μl) כוללים דימומים תת-עכבישיים או דימום תוך-מוחי, דימום במערכת העיכול התחתונה או דימום פנימי אחר.
חולים במחלה עם ספירה נמוכה מאוד פגיעים לדימום פנימי שנגרם על ידי טראומת בטן – למשל, כתוצאה מתאונת דרכים. למרות המספר הנמוך של הטסיות, הן עדיין מתפקדות. הן נדבקות לאנדותל או אחת לשנייה, כך שלא תמיד מופיע דימום ספונטני. לכן, הטיפול לא יתחיל לפני שהדימום הפך לחמור או מאיים על החיים או שספירת הטסיות נמוכה מאוד (פחות מ-10,000 ל-μl).

 

בשנת 2021 פרסמו Bradbury וחב’ ב-New England Journal of Medicine את תוצאות הניסוי הקליני FLIGHT הרב- מוסדי שעסק ב-ITP.
מחקר מאוד מאורגן זה שכלל 44 חוקרים, הראה שטיפול ב-mycophenolate mofetil שניתן במשולב עם גלוקו-קורטיקואיד הביא לתגובה טובה יותר (שנמדדה על ידי מספר הטסיות), והיה כרוך בפחות כישלונות טיפוליים מאשר טיפול יחידני עם גלוקו-קורטיקואיד.
יחד עם זאת יש לציין נקודת זהירות אחת: בחינת איכות החיים מצאה עייפות גדולה יותר וחולשה גופנית בקבוצת הטיפול עם mycophenolate mofetil, מה שנועד להזכיר ש-ITP אינה תופעה של חסר בטסיות, ויש צורך דחוף בחיפוש אחר תכשירים יעילים עם תופעות לוואי פחותות.

 

בשנת 1995, יזמה Shirley Watson, אם לילד עם ITP ביחד עם הגוף הבריטי העוסק במחלה זו וקבוצת מומחים בינלאומית בתחום המדובר, את הקמת העמותה התומכת הידועה כ-ITPSA בבריטניה.
סקר של עמותה זו גילה שעייפות כתופעה היא בעיה שכיחה אם כי מוזנחת במבוגרים עם ITP (על פי Newton וחב’ ב-European Journal of Haematology משנת 1991). הסיבה לעייפות זו נותרה בלתי מוסברת.
יחד עם זאת, יש לציין שכל ההתערבויות הטיפוליות בחולי ITP נושאים בחובם סיכונים, ומיותר להזכיר שכריתת טחול היא פרוצדורה משמעותית ביותר לפיזיולוגיה של הגוף, כמו גם הטיפול בגלוקו-קורטיקואידים שמשרה מגוון רחב של תופעות לוואי בלתי-נעימות (Guidry וחב’ באותו כתב-עת משנת 2009).
גם התכשירים מדכאי מערכת החיסון חושפים את המטופל לתופעות לוואי חריפות ולסיכון לזיהומים מסכני-חיים. לפיכך, יש רופאים רבים הסבורים שטיפולים כלשהם צריכים להילקח בחשבון רק כאשר מספר הטסיות נמוך באופן יוצא דופן שעלול לגרום לדימומים מוחיים או אחרים מסכני-חיים.
במחקר המצוטט כאן של Bradbury וחב’ משנת 2021, כישלון טיפולי נחשב ככזה בו מספר הטסיות נותר מתחת ל-30,000/ממ”ק.

לאחרונה החל שימוש בתרופות לעידוד פעילות thrombopoietin בייצור של טסיות. התרופה הראשונה בקטגוריה זו שקיבלה את אישור ה-FDA בשנת 2008 היא אנפלייט (nplate הידועה בשם המותג Romiplostim)), שיוצרה על ידי חברת Amgen וניתנת בזריקה תת-עורית אחת לשבוע.
תכשיר זה מיועד למטופלים מעל גיל 18 שעברו כריתת טחול וטופלו בסטרואידים ובאימונוגלובולינים ללא תגובה ראויה, ומתאים גם למטופלים עם ITP כרוני שבהם ניתוח כריתת טחול אינו אפשרי.
מנגנון הפעולה של אנפלייט מבוסס על גירוי מח העצם ליצירת טסיות דם תוך הפחתת הרס הטסיות בטחול.
פעולתו במנגנון דומה לזה של טרומבופויאטין הטבעי בגוף, ובכך מביא לעלייה משמעותית במספר טסיות הדם.
לאנפלייט מבנה ייחודי, שמאפשר לו להיקשר לקולטן של טרומבופואטין, בהיותו מורכב משני חלקים: חלק חלבוני הנקשר לקולטן של טרומבויאטין ומתפקד בדומה לטרומבויאטין, וחלק קבוע, שמאריך את זמן מחצית החיים שלו. תופעות לוואי שכיחות בטיפול עם אנפלייט הן כאבי ראש, סחרחורת, ונימול בידיים וברגליים.

תמונה אופיינית של צעיר בן 23 עם ITP עם פופורה ופטכיות בכף הרגל

 

בברכה, פרופ’ כן-עמי סלע
17/10/2021
לקריאת כל הכתבות של פרופ’ בן-עמי סלע לחץ כאן

 

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים