החלופה המפתיעה של Policosanol: תוצר מזון המפחית את רמת LDL-כולסטרול ומעלה את רמת HDL-כולסטרול

החלופה המפתיעה של Policosanol: תוצר מזון המפחית את רמת LDL-כולסטרול ומעלה את רמת HDL-כולסטרול

חלק ב` – לחץ כאן לחלק א`

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

על פי נתונים של NCEP או National Cholesterol Education Program בארה"ב, כ-8 מיליוני אמריקאים שאינם חולים, היו אמורים להיות מטופלים בתרופות להפחתת שומנים בדמם, אך רק כרבע מתוכם אכן מטופלים באופן סדיר בסטטינים, פיברטים או תרופות מקובלות אחרות. זאת כיוון שהאמריקאי הממוצע, כמו גם תושב של מדינות מערביות אחרות, "משתכנע" להיות מטופל באופן סדיר על ידי נטילת תרופות, רק לאחר שכבר חלה במחלה קרדיו-וסקולארית, אך לא ישוש ליטול אותן תרופות בגישה מניעתית, עוד בהיותו "בבריאות מלאה". לעומת זאת, כשמדובר בתוספי מזון, כגון ויטמינים או תוספי מזון וחומרי "מרפא טבעיים" ההתנגדות לנטילה לאורך זמן של מוצרים אלה פחותה בהרבה.

בתחילת שנות ה-90, כשהחלה מתבררת ביתר-שאת השפעתו החיובית של Policosanol על פרופיל שומני הדם, החלו להתבצע מחקרים להבנת מנגנון פעולתו של תוסף מזון זה שמופק למעשה מקני סוכר או משעוות אורז או דבורים. כיוון שפוליקוסנול הוא תערובת של מספר כהלים ארוכי שרשרת, היה חיוני לדעת האם ההשפעה הקלינית שלו נובעת באופן סגולי מאחד ממרכיביו, או שמא מדובר בתרומה מצטברת של כמה מהכהלים המצויים בפוליקוסנול. כמקובל בניסויים קליניים להערכת מנגנון הפעולה של תרופות קונבנציונאליות אך גם של תמציות של חומרים טבעיים, נבחן פוליקוסנול הן בהשפעתו על חיות כחולדות וארנבות, וכן על פעילותו על תאים שגוּדלוּ בתרבית.

המסקנה מניסויים ראשוניים אלה הייתה שפוליקוסנול מפחית את סינטיזת כולסטרול בתאי הכבד, וכנראה כתוצאה מכך מגדיל בכבד את התבטאותם של הקולטנים של LDL-כולסטרול אליהם נקשרת המולקולה האחרונה. המסלול האנזימטי שבסופו נוצרת מולקולת כולסטרול ארוך ומפרך, אך תחילתו בריאקציה בה חומר היסוד אצטיל-קואנזים A הופך לתוצר ביניים הידוע כחומצה מֶוָאלוֹנית בסיוע 3 אנזימים שהחשוב ביותר בהם ידוע כ-HMG-CoA reductase. נראה שהשפעת פוליקוסנול חלה בשלב שלפני יצירת חומצה מֶוָאלוֹנית, שכן כשמוסיפים לתאי כבד בתרבית חומצה מֶואלונית בנוכחות פוליקוסנול אין כל הפרעה או השפעה על סינטיזת כולסטרול על ידי תאים אלה. כשבדקו השפעת פוליקוסנול על תאים פיברובלסטיים בתרבית, נוכחו לדעת שככל שמוסיפים כמות גדולה יותר של פוליקוסנול, כך נחלשת ההתבטאות של האנזים HMG-CoA reductase, אך בניגוד לסטטינים, פוליקוסנול אינו מעכב באופן ישיר את האנזים.

אחד הממצאים הקריטיים שהשתמעו מניסויים אלה הוא שגם בריכוזים גבוהים ביותר לא הביא פוליקוסנול לעיכוב של יותר מ-50% בפעילות האנזים האמור, ולכך משמעות רבה בהיבט הבטיחותי של פוליקוסנול: בניגוד לסטטינים העלולים לגרום לתופעות לוואי משמעותיות בתפקודי הכבד והשריר במינון יתר שלהם, הרי שלפוליקסנול שאינו יכול לעכב לחלוטין את פעילות האנזים המאוד חיוני HMG-CoA reductase, אין תופעות לוואי ידועות משמעותיות אף במינון גבוה יחסית. נראה שהשפעת פוליקוסנול בדיכוי הפעילות של האנזים המרכזי בסינטיזת כולסטרול, דומה להשפעה של חומרים דוגמת tocotrienol שהם נגזרות של איזוֹפּרֶנוֹאידים, המעכבים אנזים זה באופן מתון על ידי היזון חוזר (feed back). אחת הסיבות למידע החלקי על מנגנון הפעולה המדויק של פוליקוסנול, נובעת מהקושי לבדיקות ביוכימיות המתבצעות בדרך כלל על תאים שמגדלים בתנאים מבוקרים, בתרבית תאים. כיוון שפוליקוסנול היא תערובות של כהלים אליפטיים ארוכי-שרשרת, שאינם מתמוססים בקלות בנוזל של תרבית התאים, וקשה אם כך לבחון את השפעת פוליקוסנול על תאים אלה.

בנוסף להשפעה המיידית של פוליקוסנול על סינטיזת כולסטרול, מגביר פוליקוסנול את הקישור ואת ההחדרה של LDL-כולסטרול אל תוך המרכיב התאי הידוע כרֶטיקוּלוּם האֶנדוֹפּלַסְמי, שם חלה התפרקותו של מרכיב זה של כולסטרול. מנגנון פעולה נוסף של פוליקוסנול התגלה כבר בשנת 1993 דווקא בסוג עכברי-ריצה הידועים כ-Mongolian Gerbils. נברן קטן זה משמש דגם חיה נוח למחקרים בנושאי תפקוד טסיות הדם ותפקודי קרישה, וכשטפלו בו בפוליקוסנול נתגלו היבטים מסוימים שיש בהם דמיון להשפעת אספירין על טסיות הדם. בעיקר בלטה השפעת הטיפול בהורדת רמת תרומבוקסן A2 ולעומת זאת העלאת רמתו של פרוסטציקלין. תרומבוקסן A2 הוא תוצר של תאי טסיות הדם עצמם ולמעשה תחילתו בחומצה אראכידונית שהופכת בעזרת האנזים COX או cyclooxygenase לחומר ביניים הידוע כ-PGH2 (פרוסטגלנדין H2) והאחרון הופך לתרומבוקסן A2, המכווץ כלי-דם וגורם לטסיות-דם להידבק ולתרום לקרישת דם מוחשת. לעומת התרומבוקסן מהווה פרוסטציקלין הידוע גם כ-PGI2 כחומר המרחיב כלי-דם, וגם הוא נוצר כתוצאה ממערכת ריאקציות אנזימטיות שתחילתן בחומצה אראכידונית.

אך גם בפעילות פוליקוסנול הנוגדת טסיות דם, יש שוני ממנגנון הפעולה הקלאסי של אספירין המשפיע על האנזים COX, אם כי ההשפעה הסופית של שני אלה דומה, ובבני-אדם נמצא שלמינון של 20 מיליגרם פוליקוסנול, יש השפעה דומה לזו של 100 מיליגרם אספירין על התלכדותם (aggregation) של טסיות הדם.

האם יש לפוליקוסנול השפעה מצטברת בלתי-רצויה כאשר הוא נצרך במקביל לתרופות מונעות קרישה, או נוגדות טסיות-דם? מחקר שנערך באוניברסיטת בון והתפרסם בשנת 2002 ב-American Heart Journal, בחן נושא זה, ומסקנתו שאין תופעות לוואי או היבט מסוכן של נטילת פוליקוסנול עם חוסמי תעלת הסידן כגון nifedipine, או תרופות אחרות להורדת לחץ-דם כגון מעכבי האנזים-המהפך-אנגיוטנסין (ACE), חוסמי-ביתא, חומרים מְשַתְנים (diuretics), ניטרטים, תרופות נוגדות-דלקת לא סטרואידליות (NSAID), תרופות למניעת דיכאון, הורמונים של בלוטת התריס (תירוקסין), תרופות למניעת כיב קיבה, דיגוקסין, תרופות פומיות להפחתת רמת הסוכר בדם, ותרופות אנטי-פסיכוטיות (neuroleptics) כגון clozapine או phenothiazines. כיוון שמנגנון הפעולה של פוליקוסנול לא הוחוור באופן מוחלט, בשלב זה לא מומלץ לקחתו על ידי אלה הנוטלים סטטינים עד להשלמת מחקרים קליניים רלבנטיים.

בדרך כלל מומלץ להתחיל לצרוך פוליקוסנול במינון יומי של 5 עד 10 מיליגרם, יחד עם ארוחת הערב, שכן סינטיזת הכולסטרול בכבד מתרחשת בעיקר בשעות הלילה ולכן עדיף ליטול את מרשם הפוליקוסנול בערב. כיוון שלא נמצא יתרון בהורדת רמת LDL-כולסטרול במינון יומי של 40 מיליגרם, נראה שהרמה האופטימלית היא 10 עד 20 מיליגרם, בנטילה כפולה עם ארוחת הבוקר והערב. בעיקר בשל חסר של ניסויים קליניים בהיקף משמעותי, מומלץ בשלב זה לנשים הרות או מיניקות לא ליטול פוליקוסנול.

נתוני המכירות של פוליקוסנול בארה"ב מפתיעים בכל קנה מידה של הערכת שוק התרופות או שוק "תכשירי הבריאות הטבעיים". בראש ובראשונה עלות התוצר נמוכה ביותר, שהרי מדובר בתערובת שממצים ממקטע בלתי מנוצל בתעשיית הסוכר. עלות גולמית של 20 מיליגרם פוליקוסנול אינה עולה על 6 סנט, כאשר טבלית של 10 מיליגרם פוליקוסנול הנמכרת שם מכילה בנוסף ויטמינים שונים כגון ניאצין (B3), קואנזים Q10, לציטין וארגינין עולה שם בממוצע 20 סנט. בישראל נמכר פוליקוסנול בשם המותג פוליקול קומפלקס (PolyCol Complex), המכיל בנוסף לפוליקוסנול, גם תערובת של ויטמין E, קואנזים Q10, שלושת הויטמינים להורדת רמת הומוציסטאין B6, חומצה פולית ו-B12, וכן חומצות EPA ו-DHA ממשפחת אומגה-3, כל אלה לשיפור מדדים קרדיו-וסקולאריים. התחזית היא שהפריצה הגדולה של פוליקוסנול לשוק העולמי של מוצרי הבריאות הטבעיים תתרחש במהלך השנתיים הקרובות, עם הפרסום הקרוב של מספר ניסויים קליניים רבי-היקף באירופה. אך עדיין האתגר התיאורטי הוא בהבנת מנגנון פעילותם הביולוגית של תערובת של כוהלים אליפטיים המרכיבים את פוליקוסנול, שתכונותיהם המשפרות את פרופיל השומנים נתגלו באקראי בקובה, וזה לבטח הערך המוסף של פסולת קני סוכר או שעוות הדבורים.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע