החלופה המפתיעה של Policosanol: תוצר המזון המפחית רמת LDL-cholesterol ומעלה את רמת HDL-cholesterol

החלופה המפתיעה של Policosanol: תוצר המזון המפחית רמת LDL-cholesterol ומעלה את רמת HDL-cholesterol

חלק א`
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

מחלות וסקולאריות הפוגעות בכלי הדם של הלב והמוח, הן הסיבה העיקרית לתמותה בחברה המודרנית, ומכאן ההצלחה המרובה לה זכו הסטטינים השונים מאז הופעתם בסוף שנות ה-80. נראה כי המסר לפיו הפחתת רמת כולסטרול-LDL "הרע" הוא הצעד הטיפולי היעיל ביותר בהורדה משמעותית של תחלואת כלי-דם ולב, עומד בבסיס ההצלחה של הטיפול בסטטינים, אם כי זו כרוכה גם בהיבטים פחות מבטיחים: המחיר הגבוה של טיפול ממושך בסטטינים העלול להגיע לכמאה דולרים מדי חודש, הטרחה שבפיקוח הרפואי הצמוד ובניטור מעבדתי של תפקודי כבד ושריר, והפוטנציאל של טיפול זה בגרימת תופעות לוואי בלתי-רצויות כנזק לכבד, או לרקמת השריר המתבטא בכאבים, כל אלה הופכים טיפול זה למורכב ולא בהכרח מתאים לכל. קשיים לוגיסטיים אלה של צריכת סטטינים מפנים זרקור לעבר טיפול חלופי שיעילותו כנראה בעיכוב אנזים המפתח בביו-סינטיזה של כולסטרול, HMG-CoA reductase, אותו אנזים עצמו המעוכב על ידי סטטינים, כיסוד לפעולתם.
למעלה מעשר שנים מאז דווחו לראשונה חוקרים בקובה בשנת 1992 על תכונותיו המבטיחות של policosinol, בהפחתת רמת שומנים וליפופרוטאינים בדמם של אנשים בריאים, מתגברות הראיות המחקריות על יתרונותיו המרובים של חומר זה, שעשוי אף לשפר את פרופיל השומנים באופן יעיל יותר מהסטטינים, ולשפר את מצבם הקליני של מטופלים בדרגת סיכון למחלות לב וכלי-דם.

הסיבה שהיו אלה דווקא חוקרים קוּבּנים הראשונים לעמוד על סגולותיו הרפואיות של פּוֹליקוֹסָנול, קשורה לתעשיית הסוכר בקובה, שהיא מרכזית במדינה זו. במהלך הפקת סוכר מקנה-סוכר (Saccharum officinarum), משעוות אורז או משעוות דבורים, בודדו מִקְטָע של תערובת של 8 כהלים ארוכי-שרשרת (שאורכם בין 24 ל-34 יחידות פחמן) אשר זכה לשם policosanol. בתערובת זו הכהלים העיקריים הם ה-Octacosanol המהווה כ-63% מתוכה, שלו 28 פחמנים, וכן triacontanol בעל 30 פחמנים המהווה 13% מכלל התערובת ו-hexacosanol בעל 26 פחמנים המרכיב כ-6% מתערובת ה-פוליקוסנול. עוד 5 כהלים כמוdotriacontanol עם 32 פחמנים ואחרים מהווים רק אחוזים בודדים בתערובת זו.
בדיעבד, קשה להבין מדוע החלו לבחון את סגולותיו המרפאות של תערובת כהלים זו, אך עוד קודם לכך נמצא שפוליקוסנול משוּלל כל תכונות רעלניות או מסרטנות או כאלה שעלולות לגרום לנזק תפקודי כלשהו לרקמות הגוף.
אכן, כאשר האכילו חולדות וקופים במינון של 500 מיליגרם לק"ג משקל גוף משך שנה שלמה, לא התגלו תופעות לוואי משמעותיות, ולא נגרם כל נזק לפוריות חיות אלה, וכן נשללה כל אפשרות בדבר פוטנציאל קרצינוגני של פוליקוסנול, ונמצא שאין בו כל סכנה להשרות מוטציות גנטיות. בשנת 1998 התפרסם דו"ח מקיף ביותר של מעקב אחרי 27,879 אנשים שטופלו משך 3 שנים בכמוסה אחת או שתיים של פוליקוסנול (5-10 מיליגרם), ותופעות הלוואי היו קלות ושוליות ביותר כפי שיפורט להלן: 1.8% מהמשתמשים דווחו על ירידה קלה במשקלם, 0.7% חוו מתן שתן מרובה מהרגיל (polyuria), ו-6% מהמשתמשים דווחו על כאב ראש. מדו"ח מקיף נוסף שהתפרסם בשנת 2002 ב-American Heart Journal, מסתבר שתופעות לוואי מקובלות שניתן למצוא לעתים כמעט בכל תרופה מקובלת הנמצאת היום בשימוש נרחב, נמצאו באחוז נמוך ביותר של נוטלי פוליקוסנול. מדובר בתסמינים כגון נדודי שינה, עצבנות, יַשנוּניוּת, נטייה לריגוש-יתר, בולמוס אכילה (polyphagia), שינויים בלחץ הדם, פריחה עורית עם גֶרֶד, בחילה, כאבי בטן, עצירוּת או שלשולים, דימום חניכיים.

תופעות לוואי אלה כאשר הופיעו במקרים בודדים, לא היו בלתי-נסבלות, ובחלקן אף התפוגגו לאחר תקופת הסתגלות ראשונית. ואמנם, בשני ניסויים קליניים שהתפרסמו בשנים 2002-3 בכתבי עת פארמקולוגיים, בהם הִשְוּו את הטיפול משך 8 שבועות בפוליקוסנול (10 מיליגרם) באנשים עם יתר-כולסטרול או עם דיסליפידמיה וסוכרת לטיפול בסטטינים (Atorvastatin-10 מיליגרם, או Lovastain-20 מיליגרם) לא פרש אף לא מטופל אחד בפוליקסנול בגין תופעות לוואי, לעומת מספר מטופלים בסטטינים שפרשו מסיבות של לחץ-דם בלתי מבוקר, כאבי-בטן, עוויתות שרירים או גסטריטיס. אך חשוב מכל שפוליקוסנול אינו מעלה את רמת אנזימי הכבד, הטרנסאמינאזות, או את רמת האנזים קראטין קינאז (CPK), מה ששולל אפשרות של נזק לכבד או לרקמת השריר, שנשללה גם בבחינה היסטולוגית של רקמות אלה, שהרי נזקים אלה מופיעים לעתים בטיפול במינון גבוה של סטטינים.

כעת, כאשר אנו משוכנעים בכך שפוליקוסנול הוא מוצר שאינו מסב נזק רפואי, ואין בו תופעות לוואי משמעותיות, הבה נדון בעדויות המצטברות על יתרונותיו והשפעותיו הקליניות המרשימות. כללית ניתן לומר שתוסף-מזון זה נמצא הן בניסויים קליניים בבני-אדם ועוד קודם לכן בניסויי הערכה בחיות, מפחית באופן משמעותי את רמת LDL-כולסטרול, ובה בשעה מעלה את ריכוז הכולסטרול "הטוב" HDL-כולסטרול. יתרה מכך, פוליקוסנול בעל השפעה מיטיבה על אלה עם צליעה לסירוגין (intermittent claudication) הנובעת ממחלת כלי-דם היקפיים. תוצאות אלה הושגו על ידי נטילת טבליות פוליקוסנול במינון יומי שנע בניסויים השונים בין 5 ל-20 מיליגרם, כאשר הורדת רמת LDL-כולסטרול בשיעור של 20-25% דומה לזה המושג על ידי סטטינים. העלאת רמתHDL –כולסטרול נעה בניסויים הקליניים השונים כפי שיפורט בהמשך בתחום שבין 7.5 ל-29%, ואם כי נצפו ירידות מתונות יותר ברמת טריגליצרידים בדם, הן היו מובהקות פחות. מרב הניסויים הקליניים התמקדו במטופלים עם כּולֶסטֶרוֹלֶמיה משפחתית, אלה עם רמת כולסטרול גבוהה על רקע סוכרת (type II), אלה עם יתר לחץ-דם, נשים שחדל ווסתן, קשישים, וכאמור אלה הסובלים מצליעה לסירוגין.

סדרה של ניסויים כּפוּלי-סְמיוּת (double blinded) שתפורט להלן, מצביעה על יעילות דומה לזו של הסטטינים בהפחתת LDL-כולסטרול על ידי פוליקוסנול, אך יתרון לתוסף המזון האמור בהעלאת רמת HDL-כולסטרול בהשוואה לטיפול בסטטינים.

הבה נסקור את העדויות מהניסויים הקליניים העיקריים שהתפרסמו עד כה: ניסויים קצרי-טווח (6 עד 8 שבועות) בהם ניתן פוליקוסנול 5- מיליגרם פעם או פעמיים ביום, הביאו להורדת סך רמת הכולסטרול ב-13.1% או ב-16.2%, בהתאמה. רמת LDL-כולסטרול בטווחי זמן אלה ירדה ב-17.7% וב-21.5%, בהתאמה. טיפול ממושך יותר במינון יומי של 10 מיליגרם פוליקוסנול (52 ו-104 שבועות), הביא להפחתת רמת LDL-כולסטרול ב-27.5% או ב-24.8%, בהתאמה, ואילו רמת סך הכולסטרול ירדה בשני פרקי הזמן הארוכים ב-16.3% וב-18.3%, בהתאמה. רמת HDL-כולסטרול עלתה לאחר טיפול של שנה ב-25.9%, אך עלייה זו התמתנה אחרי שנתיים ל-11.2%. ניסויים אלה מצביעים על כך שהירידה ברמת LDL-כולסטרול מושגת על ידי פוליקוסנול כבר לאחר שבועות אחדים, ואילו העלייה ברמת HDL-כולסטרול איטית יותר ומושגת רק לאחר חודשים אחדים עד שנה.

ניסוי אחר בו חולי סוכרת type II, עם רמות כולסטרול גבוהות, טופלו משך 12 שבועות בפוליקוסנול (10 מיליגרם ליום), וגם בהם הושגה ירידה של 16.9% בסך הכולסטרול, וב-21.7% ברמת LDL-כולסטרול. ניסוי גדול יחסית בהשתתפות 244 נשים בגיל המעבר, עם יתר-כולסטרול משפחתי, בו טופלו במינוני פוליקוסנול יומיים של 5 או של 10 מיליגרם הביא לירידה בסך הכולסטרול ב-12.6% וב-16.7%, בהתאמה. רמת LDL-כולסטרול בטיפול בפוליקוסנול במינון הנמוך ירדה ב-17.7%, ובמינון הגבוה ירדה ב-25.2%, ובמקביל עלתה רמת HDL-כולסטרול ב-16.5% או ב-29.3%, בהתאמה.

ניסוי אקראי אחר הקיף 437 מטפלים עם יתר-כולסטרולמיה משפחתית, אשר להם יותר משני גורמי סיכון נוספים למחלת לב-כלילית. הם טופלו במשך 12 שבועות בפוליקוסנול במינון יומי של 5 מיליגרם, ולאחריו 12 שבועות נוספים במינון יומי של 10 מיליגרם. רמות LDL-כולסטרול ירדו לאחר הטיפול המיקָטי ב-18.2% ובסוף הניסוי ב-25.6%. הירידה המקבילה של סך הכולסטרול הייתה ב-13.0% וב-17.4%, בהתאמה. רמת HDL-כולסטרול עלתה בהתאמה ב-15.5% וב-28.4%. אחוזים דומים של הורדת סך-כולסטרול ו-LDL-כולסטרול, ועליה ברמת HDL-כולסטרול, הושגה בניסוי למשך זמן זהה ובאותה מתכונת, שהתבצע ב-179 קשישים בגיל שבין 60 ו-78 שנה עם יתר-כולסטרול משפחתי וסיכון גבוה למחלת לב כלילית.

לתשומת לב מיוחדת ראוי ניסוי שתוצאותיו התפרסמו בשנת 1999 בכתב העת Current Therapeutic Research. היה ניסוי פתוח שכלל מתנדבים מהציבור, שהמשותף להם כולסטרול גבוה וגורמי סיכון אחדים למחלה כלילית. הטיפול היה במינון יומי של 20 מיליגרם פוליקוסנול למשך 12 חודשים, ונבחנה בו השפעת הטיפול על פרופיל שומני הדם. כבר לאחר חודשיים של הניסוי רמת כולסטרול נפלה ב-25%, כאשר רמת DL-כולסטרול עלתה ב-31%. אך במרוצת 10 החודשים הנוספים התעצמה השפעת פוליקוסנול, ובסיומו נרשמה ירידה דרמטית ממוצעת של 45% ברמת LDL-כולסטרול מערכי הבסיס, טריגליצרידים פחתו ב-21% וההשפעה המרשימה ביותר נכרה בעליה של 68% ברמת HDL-כולסטרול. בנוסף, לחץ הדם הסיסטולי ירד ב-11 נקודות, ולא נרשמו תופעות לוואי גם במינון גבוה יחסית זה של פוליקוסנול.

השוואה של טיפול בפוליקוסנול ובסטטינים במטופלים עם יתר-כולסטרול: בשנת 1999 התפרסמו תוצאות ניסוי בו השתתפו 53 אנשים עם רמת יתר-כולסטרול וכן סוכרת type II, שטופלו משך 12 שבועות עם 10 מיליגרם פוליקוסנול או עם 20 מיליגרם lovastatin. תוצאות ניסוי זה במטופלי פוליקוסנול הראו הורדה של 14.2% בסך כולסטרול, הפחתה של 20.4% בLDL-כולסטרול, והעלאת HDL-כולסטרול ב-7.5% שהייתה משמעותית מבחינה סטטיסטית. במקביל נרשמו בקבוצת המטופלים ב-lovastatin תוצאות צנועות יותר: סך-כולסטרול פחת ב-14.0%, LDL-כולסטרול ירד ב-16.8% ואילו HDL-כולסטרול עלה באופן לא משמעותי של 2.8%.
השוואה דומה נערכה בקרב 68 קשישים בני 60 עד 80 שנה עם כולסטרול מוגבר וגורמי סיכון אחדים למחלת לב כלילית. אלה חולקו לשתי קבוצות שטופלו משך 8 שבועות עם 2 מנות יומיות של 5 מיליגרם פוליקוסנול, לעומת מינון דומה של pravastatin. בסיום הניסוי הושגה עם פוליקוסנול ירידה של 13.9% בסך הכולסטרול וירידה של 19.3% ברמת LDL-כולסטרול; הסטטין השיג בשני פרמטרים אלה הורדה צנועה יותר של 11.8% ו-15.6%, בהתאמה.
ניסוי מקביל של 8 שבועות בקשישים עם מאפיינים דומים בו הושווה טיפול יומי כפול של 5 מיליגרם פוליקוסנול לעומת טיפול במינון דומה של simvastatin, הביא לתוצאות הבאות: פוליקוסנול הוריד רמת סך כולסטרול ב-14.7% ו-17.9% בזו של LDL-כולסטרול, ואילו הסטטין הוריד שני מדדים אלה של כולסטרול ב-15.2% ו-19.8%, בהתאמה.

השפעת הטיפול בפוליקוסנול בסובלים מצליעה לסירוגין (intermittent claudication): ששים ושניים מטופלים נטלו פוליקוסנול פעמיים ביום 10 מיליגרם, או פלצבו (אינבו) למשך 6 חודשים. בהשוואה לקבוצת האינבו הגדיל פוליקוסנול באופן מאוד משמעותי את מרחק ההליכה ההתחלתי ללא צליעה הנמדד באמצעות משטח הליכה (treadmill) מ-132.5 מ` ל-205.7 מ` בממוצע, ואילו מרחק ההליכה המוחלט טיפס מ-229.5 מ` ל-365.4 מ` בממוצע במטופלי פוליקוסנול, בהשוואה למטופלים באינבו. ניסוי בעל אופי דומה נעשה עם 56 סובלים מצליעה לסירוגין, שטופלו משך 24 חודשים בפוליקוסנול (10X2 מיליגרם), ומרחקי ההליכה המוחלטים בתום תקופה זו עלו מ-219.5 מ` ל648.9 מ`, בממוצע, שיפור מרשים ביותר. ההדגמה הבולטת ביותר בקטגוריה זו של יתרון פוליקוסנול על lovastatin התפרסמה בשנת 2003 בכתב העת הדן במחלות כלי-דם, Angiology. עשרים ושמונה חולים חולקו באופן אקראי לקבלת 10 מיליגרם פוליקוסנול, או 20 מיליגרם lovastatin, למשך 20 שבועות.
בעוד שהסטטין לא שיפר את מרחקי ההליכה, השיפור בקבוצת מטופלי פליקוסנול היה משמעותי ביותר. בנבדקים אלה היה השיפור של פוליקוסנול בהורדת רמות LDL-כולסטרול בולט יותר (31% לעומת 22%), והעלאת רמת HDL-כולסטרול בקבוצת הפוליקוסנול הייתה אף היא מרשימה (31.5% לעומת 20.8% במטופלי הסטטין). פוליקוסנול הוריד באופן מובהק את רמת פיברינוגן, כאשר lovaststin לא השפיע על מדד זה. נראה אם כן שהשיפור המושג בזרימת הדם בעורקים בגפיים משמעותי על ידי טיפול בפוליקוסנול. בכתבת ההמשך נדון בממצאים קליניים נוספים בהם הייתה לפוליקוסנול השפעה חיובית, ובעיקר במנגנוני הפעולה האפשריים של מוצר זה.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע