Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

החיפוש אחר תרופות למניעת מחלת אלצהיימר Alzheimer העלה עד כה חרס בידו – חלק א

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

 

בשנת 1983 השתתפתי בכנס על מחלות ניווניות של מערכת העצבים שנערך במכון Krepelin במינכן. קרל קרפלין היה בשלהי המאה ה-19 מבחירי הפסיכיאטרים באירופה, ונחשב למנטור של פסיכיאטר צעיר בשם Alois Alzheimer, שסיים זה עתה את לימודי הרפואה שלו.
במסגרת הכנס והביקור במכון, בקרנו בחדר צנוע שעל משקוף דלתו יה חקוק: "בחדר זה פעל Alzheimer 3 שנים", ועל שולחן עץ הוצגה מחברת עם הערות בכתב ידו של ד"ר אלצהיימר על נגע של שיטיון מסוג לא מוכר.
שנים אחדות לאחר מכן, בשנת 1901 כשאלצהיימר כבר עבר לפרנקפורט הגיעה אליו מטופלת בת 51 שנה בשם Gertrud Deter עם מאפיינים התנהגותיים ייחודיים של איבוד זיכרון לטווח קצר, שהפכה בדיעבד לחולה הראשונה שהוגדרה כלוקה במחלה שנקראה מספר שנים לאחר מכן מחלת אלצהיימר.
כאשר הגברת Deter נפטרה ב-1906, מצא אלצהיימר בבחינה מיקרוסקופית במוחה סבכים נוירופיברילריים ורבדים (plaques) עמילואידיים המזוהים עם המחלה ותאר זאת בשנת 1911 (Möller ו-Graeber ב-European archives of Psychiatry & Clinical Neurocscience משנת 1998).

 

לא רבים מהפסיכיאטרים של אותה תקופה, הסכימו עם ממצאיו של אלצהיימר, כאשר חלקם טענו שמדובר באי-ספיקה וסקולארית של המוח, ואחרים טענו שמדובר ב-metachromatic leukodystrophy.
מחלת אלצהיימר פוגעת במיליוני מבוגרים ברחבי העולם, והיא הגורם העיקרי לשיטיון ומהווה כ-60-70% מכלל מקרי השיטיון (Hebert וחב' ב-Archives of Neurology משנת 2003).
מספר הלוקים במחלה נמצא בקו עלייה מתמיד, עם הארכת תוחלת החיים של האוכלוסייה. בארה"ב מספר המבוגרים הלוקים בחלה יגיע על פי הערכות ל-13.8 מיליון בשנת 2050 (Hebert וחב' ב-Alzheimer Disease & Associated Disorders משנת 2001). קצב הגידול בשכיחות המחלה מכפיל את עצמן כל 10 שנים.
נשאלת השאלה כיצד מחלה קשה ומאיימת זו לא זכתה למעלה ממאה שנים מאז גילויה לתרופה יעילה? אין תשובה פשוטה לשאלה זו, אך הבנה עמוקה יותר של תהליך התפתחותה, ומבט קרוב יותר לאתגרים שמציבים בפנינו ניסויים קליניים עד היום, ישפכו מעט אור על הקושי במציאת התרופה.
מחלת אלצהיימר היא נגע נוירולוגי מתבטא קלינית כשיטיון או כאיבוד יכולת קוגניטיבית באלה הלוקים בה. החולים מתייצגים על פי תסמינים כלליים כאיבוד זיכרון, איבוד היכולת ליזום ולבצע החלטות, ושינויים התנהגותיים כגון אפתיה, התנתקות חברתית ונטייה לרוגז.
מסורתית, הסמלים המרכזיים של חולי אלצהיימר כוללים את הנוכחות במוח של צברים של שני חלבונים המקופלים באופן לקוי, β עמילואיד, וחלבון tau, כאשר הראשון בהם נמצא מחוץ לתאי המוח, והשני מופיע בתוך תאי המוח.
אך למרבה חוסר המזל, תיאור אלמנטרי זה הוא סיבה לכך שאין לנו טיפול יעיל במחלה.

פתולוגיות מורכבות במחלת אלצהיימר:

המחלה יכולה להופיע בצורות שונות: יש מחלת אלצהיימר משפחתית או תורשתית המופיעה באנשים צעירים מגיל 65 שנה, כתוצאה ממוטציות בגנים הקשורים לחלבון עמילואיד ולחלבון tau. אך רוב המקרים של הופעת המחלה הם דווקא אלה המזוהים בגיל המבוגר יותר של מה שמוגדר כ-late-onset Alzheimer's Dusease (להלן LOAD).
המחלה ה"מאוחרת" מתפתחת בדומה למחלה של ה"צעירים", אלה שתסמיניה מבאים לביטוי רק לאחר גיל 65 שנה.
למרות ש-LOAD לא מכיל בסיס פשוט "גנטי-משפחתי" מעניין לציין שגורם הסיכון המשמעותי ביותר לווריאנט המאוחר של המחלה, שבנוסף לגיל, חולים אלה נושאים וריאנטים אחרים בגנים הקשורים ל-apolipoprotein E. כידוע אפּו-ליפופרוטאינים הם חלבונים נושאי ליפידים רחבי הגוף, ובין תאים. הם מופיעים בשלושה סוגים שונים והם שכיחים מאוד במוח כמו באיברים אחרים.
האנשים הנושאים את הווריאנט של הגן המקודד ל-APOEε4 נוטים לפתח את מחלת אלצהיימר המאוחרת ברמת סיכון גבוהה בהרבה.
גן זה כרוך ביצירה של צברים (אגרגטים) של בטא-עמילואיד וחלבון tau, אך צורת המחלה המאוחרת ומהלכה, שונים מאלה המופיעים במטופלים עם צורת המחלה המשפחתית. לפיכך, יש גורם בלתי מפוענח המתבטא לפני היצירה של צברי החלבונים הללו, והוא אשר קובע את מהלך ה-LOAD.
אך יש גרסה נוספת המכונה "מחלת אלצהיימר הווסקולרית" או שיטיון וסקולרי, שהוא בעל מאפיינים משותפים עם הפתולוגיה הקלאסית ש-Alois Alzheimer תיאר. התרומה של כלי הדם להתפתחות סוגי שיטיון שונים, כולל מחלת אלצהיימר, קשורה כנראה לשינויים בקצב שפיעת הדם במוח, וליצירה של מיקרו-אוטמים במקרים רבים. שינויים וסקולריים אלה מגרים תהליכי נזק רקמתי ודלקת, המפריעים ליכולת הקוגניטיבית, ובנוסף מאיצים את הפתולוגיה של יצירת צברי החלבונים האמורים עם הגיל.

 

רבות מהפתולוגיות של מחלת אלצהיימר באות לביטוי באובדן של נוירונים ובסינפסות שביניהם.
משיירים של נוירונים מתים יוצרים מעין סבכים שניתנים לזיהוי בבחינה מיקרוסקופית. יתרה מכך, בין הממצאים המוקדמים ביותר במחלה זו, הופעת תאים "טורפים" ("scavenger cells") הידועים כמיקרוגליה הנאספים ליד צבר הנוירונים המתים.
תאי המיקרוגליה קשורים להופעת דלקת והם עשויים לעורר תגובה חיסונית חריפה במוח. כאשר מחלת אלצהיימר מתעצמת דרך דלקות ממספר מקורות, איתותים דלקתיים המגיעים למוח יכולים להוביל להגברה ניכרת בתאים "הטורפים" במוח (Jahn ב-Dialogues in Clinical neuroscience משנת 2022).
נראה שמחלת אלצהיימר מתחילה דרכה בשלבים מוקדמים בהרבה מאלה שבאים לביטוי במציאת הסבכים והרבדים העמילואידיים, ולכן צריך להינתן דגש על מציאת תכשירים חדשים למניעת שלבים מוקדמים אלה.

 

האתגרים במציאת תכשירים חדשים למחלה זו:

הטיפולים הידועים היחידים בצורות התסמיניות של המחלה, כרוכים בנוירוטרנסמיטור אצטילכולין, המופרש באופן מקומי על ידי הנוירונים בסינפסות ותומך בתפקוד הקוגניטיבי של המוח.
אך טיפולים אלה משניים בחשיבותם כיוון שחסר של אצטילכולין אינו הסיבה להתפתחות הפתולוגית של מחלת אלצהיימר.
לפיכך, אחד הטיפולים במחלה הוא תכשיר המעכב את האנזים choliesterase המפרק אצטילכולין. אצטילכולין רק מסייע במידה מסוימת לשפר את תפקוד הזיכרון שהלך לאיבוד במחלה.

 

מספר תרופות לטיפול בחולי אלצהיימר נחקרו בשני העשורים האחרונים בניסויים קליניים בפאזות 1, 2, ו-3, אך נכשלו להגיע ליישום מקווה. טיפול מקובל שנוסה בחולי אלצהיימר היה שימוש באנטגוניסטים של הקולטן ל-NMDA (או N-methyl-D-aspartae) כגון memantine שהוא מעכב לא-תחרותי של קולטן זה.נראה שיש דגש חזק מדי על הרבדים והסבכים המאפיינים את המחלה בשיאה.
החברות הפרמצבטיות במהלך השנים, התמקדו במציאת תכשירים שעשויים להפחית או להרחיק מהמוח את הרבדים העמילואידיים ואת הרבדים העשירים בחלבון tau. ניסויים קלינים אלה הזניחו בעיקרם את התהליכים המתרחשים 10-עד 20 שנה לפני הופעת הרבדים והסבכים (Holtzman וחב' ב-Scientific Translational Medicine משנת 2011).
הבעיה העיקרית בניסויים הקלינים בחולים עם אלצהיימר היא זו של פשטנות-יתר הניזונה מההשערה שעל ידי הפחתת יצירת הסבכים והרבדים יפחתו או אף ייעלמו בעיות החשיבה והזיכרון של חולי אלצהיימר. מדובר במכשלה על פיה גופים רגולטוריים כולל ה-FDA מסתמכים על סמנים פתולוגיים כגון הדמיית abeta, במקום לנסות ולהבין את הנוירוביולוגיה של המחלה במובן של תהליכים תאיים, מנגנונים ותגובות למחישי המחלה. במחקר סביב מחלת אלצהיימר, חברות התרופות כמו גם החוקרים באקדמיה משוכנעים שהרחקת הרבדים העמילואידיים במוח, ישפרו את מצב החולים.

 

רבדים עמילואידיים אינם סמנים טובים של התפקוד הקוגניטיבי או של קצב התקדמות המחלה שהיא בעלת פתולוגיה מאוד מורכבת ומהלכה איטי, כאשר הרבדים האמורים הם רק חלק קטן בהבנת המחלה.
למרות שהחוקרים ותעשיית התרופות נלהבים מעצם העובדה שהתכשיר אותו יצרו מרחיק את הרבדים, אין בכך להאט את תהליך התקדמות המחלה עד כדי ריפויה. הצורות הגנטיות-משפחתיות של המחלה, יכולות אפילו להתחיל אותה ברצף תהליכים שונה: קודם פתולוגיה של החלבונים המעורבים במחלה, מה שאינו דומה למחלה בצורות ה-LOAD המאוחרות שלה.

 

נמשיך ונדון במחלת אלצהיימר במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
18/12/2022
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם שימושך בכלי כלשהו באתר טבעלייף כולל מחשבון הקלוריות וכולל פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.