Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

החיפוש אחר תרופות למניעת מחלת אלצהיימר ALZHEIMER העלה עד כה חרס בידו – חלק ב

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

 

לקריאת חלק א' לחץ כאן

 

למחלת אלצהיימר פתולוגיה מסובכת, והיא מאופיינת על ידי מהלך התפתחות מאוד איטי, כאשר ההופעה של רבדים עמילואידיים מהווה רק חלק קטן של התפתחות המחלה.
למרות שזה ממש מפתה קלינאים וחברות תרופות להראות שהתרופה שהם מייצרים או משתמשים בה עשויה לסייע בהרחקת רבדים אלה, אין די בכך להפחית באופן משמעותי את התהליך הפתולוגי, או אף על פי האופטימיסטים ללא תקנה, להביא לריפוי המחלה.
תעשיית התרופות השחיתה למעלה מעשור על תכשירים המבקעים רבדים טרשתיים או כאלה החוסמים את הקודמנים (precursors) של רבדים אלה, אך מאמצים אלה היו לריק. נתון אחד חיוני כאשר אנו חוקרים את מחלת אלצהיימר:

 

כיוון שמחלת אלצהיימר כה מסובכת, לא סביר שתרופה אחת או התערבות מסוימת, יוכלו לתת פתרון מוצלח אחיד לכל האנשים הלוקים במחלה.
אף-על-פי-כן בשנים האחרונות החוקרים הגיעו להתקדמות ניכרת בהבנת המחלה ובפיתוח וניסוי של טיפולים חדשים, כולל מספר תכשירים המצויים בשלבים מתקדמים של ניסויים קדם-קליניים. מספר תרופות מרשם כבר אושרו על ידי ה-FDA על מנת לסייע בהתמודדות עם התסמינים של המחלה.
וכך, ב-7 ביוני 2021 ה-FDA סיפק תהליך אישור מואץ לתרופה החדשה ביותר, ,aducanumab המסייעת להפחית את משקעי העמילואיד במוח, ובכך עשויה להאט את קצב התקדמות המחלה.
יש לציין באותה נשימה, שתכשיר זה לא נמצא משפיע על התסמינים הקליניים או תוצאותיהם, כגון התקדמות הדעיכה הקוגניטיבית או השיטיון. רוב התרופות פועלות כצפוי באופן מיטבי בשלבים המוקדמים יותר של אלצהיימר. חשוב מאוד להבין שאף לא אחת מהתרופות הזמינות על המדף בנקודת זמן זו ירפאו את המחלה.

טיפול במחלת אלצהיימר קלה-עד-מתונה: טיפול בתסמיני המחלה בשלבים אלה עשוי להקנות למטופלים נוחות, תחושת כבוד עצמי, ואי-תלות באחרים לתקופת זמן ארוכה יותר ועשויה אף לעודד ולסייע

 

למטפלים ולתומכים מקרב בני המשפחה הקרובים. התכשירים galantamine ,rivastigmine ו-doinepezil הם מעכבים של האנזים cholinesterase הנרשמים לטיפול במחלה קלה-עד-מתונה.
תכשירים אלה עשויים לסייע בהפחתה או בבקרה של תסמינים קוגניטיביים או התנהגותיים מסוימים. החוקרים אינם מבינים באופן מלא כיצד מעכבים של כולינאסטראז פועלים לטפל באלצהיימר, אם כי מחקרים מצביעים על כך שמעכבים אלה מונעים פירוק אצטילכולין החיוני לזיכרון ולמחשבה, כאשר מחלת אלצהיימר מתקדמת, המוח מייצר פחות אצטילכולין, ולפיכך תכשירים אלה מאבדים את השפעתם.
כיוון שכל מעכבי כולינאסטראז פועלים בדרך דומה, המעבר מתכשיר אחד למשנהו אין בו כדי להביא לתוצאות שונות אם כי המטופלים עשויים להגיב בצורה טובה יותר לאחד התכשירים מאשר לאחרים.

תרופות המכוונות כנגד גורמי המחלה, מוגדרות כ-disease modifying drugs להלן DMD ), כאשר aducanumab הוא ה-DMD היחיד שאושר עד כה לטיפול. תכשיר זה הוא נוגדן חד-שבטי ממקור אדם, המכוון כנגד החלבון β-עמילואיד, ומסייע להפחית את הרבדים של עמילואיד שהם נגעים המופיעים במוחות החולים במחלה.
ניסויים קליניים לבחינת היעילות של תכשיר זה התבצעו רק במטופלים בשלבי מחלה מוקדמים עם פגיעה קוגניטיבית מתונה. לפני הטיפול עם ,aducanumab הרופא המטפל עשוי לדרוש ביצוע בדיקת PET או אנליזה של הנוזל הצרברו-ספינלי (CSF) כדי לבדוק האם משקעי עמילואיד כבר מצויים במוח. כאשר המטופל כבר מקבל את התרופה, הוא אמור לעבור בדיקות MRI שגרתיות בפרקי זמן מסוימים, כדי לבחון תופעות לוואי אפשריות כגון הצטברות נוזלים והתנפחות המוח והופעת דימומים מוחיים.
תופעות לוואי נוספות של תכשיר זה הן כאבי ראש, תחושת טשטוש, נפילות, בלבול ושלשולים.

 

טיפול במחלת אלצהיימר מתונה-עד-חמורה:

התרופה memantine שהיא אנטגוניסט של N-methyl-D-aspartate (להלן (NMDA ניתנת לאלה עם מחלה מתונה-עד-חמורה. ההשפעה העיקרית של תרופה זו היא בהפחתת תסמינים, מה שעשוי לסייע לחלק מהמטופלים לשמר מספר תפקודים יום-יומיים, למשך תקופה ארוכה יותר מאשר ללא התרופה.
לדוגמה, memantine עשויה לסייע למי שנמצא בשלבי מחלה מאוחרים להשתמש בחדר השירותים ללא תמיכה למשך תקופה ארוכה יותר במספר חודשים.
הדרך בה פועל כנראה תכשיר זה היא על ידי חסימת התופעות הטוקסיות הכרוכות בעודף גלוטמאט, והוא כנראה מווסת את השפעול של גלוטמאט שהיא חומצת אמינו המצויה במוח כאשר עודף שלה עלול לגרום למות תאי מוח.
תופעות הלוואי של memantine הן טשטוש, כאב ראש, בלבול, עצירות או שלשולים.
כיוון שאנטגוניסטים של NMDA פועלים באופן שונה מזה של מעכבי כולינאסטראז, ניתן לטפל עם שניהם במשולב.

 

ה-FDA אישר את הטיפול עם donepezil ודיסקית עורית של rivastigmine, וכן אישר טיפול משולב עם memantine ו-donepezil במקרים של אלצהיימר מתון-עד-חמור. Donepezil ו-rivastigmine הם שני מעכבי כולינאסטראז, כאשר donepezil מעכב פירוק במוח של אצטילכולין,ותופעות הלוואי שלו הן בחילה, הקאות, שלשולים, התכווצויות שרירים, עייפות ואיבוד משקל.
Rivastigmine מעכבת בנוסף לפירוק אצטילכולין גם את הפירוק של butyrylcholine, (גם הוא חומר כימי מוחי הדומה לאצטילכולין).
תופעות הלוואי של rivastigmine הן בחילה, הקאות, שלשולים, איבוד משקל, קלקול קיבה וחולשת שרירים.
מעכב נוסף של cholinesterase הוא galantamine הניתן כטיפול לאלצהיימר בשלבים קלים-עד-מתונים. בנוסף להיותו מעכב של cholinesterase הוא גם מעודד קולטנים ניקוטיניים במוח להפריש יותר אצטילכולין. תכשיר זה עלול לגרום לבחילה, הקאות, שלשולים תיאבון מופחת, טשטוש וכאב ראש.

 

צורת מתן התרופות הללו: Aducanumab ניתן בעירוי הנמשך שעה אחת ל-4 שבועות במינון הקשור למשקל המטופל. Donepezil נלקח פומית אחת ליום על ידי טבלית במינון שיכול לעלות עם הזמן אם הוא נסבל על ידי המטופל. Rivastigmine ניתן ככמוסה פעמיים ביום, או על ידי דיסקית עורית. Memantine ניתן כטבלית אחת ליום ויכול להיות מוגבר לפעמיים ביום אם נסבל. הוא ניתן להילקח כנוזל בלקיחה פומית באותו מינון כמו בצורת הטבלית. ניתן גם בצורת כמוסה בשחרור איטי. טיפול משולב של memantine ו-donepezl בכמוסה בשחרור איטי. Galantamine נלקח כטבלית פעמיים ביום, או בכמוסה בשחרור איטי.

 

לקחים מנסיונות טיפול קליניים שנכשלו:

אסור לתת אמון בסמן פתולוגי יחיד במחלקה מורכבת כאלצהיימר. תעשיית התרופות חייבת להתמקד בשילוב של מספר סמנים שיכולים להופיע כשינויים במוח בנוזל הצרברו-ספינלי ובדם כאשר מנסים ללמוד את התפתחות המחלה.
רוב הניסויים הקליניים במחקר אלצהיימר, התרכזו רק בשיפור תסמיני השיטיון, כגון דעיכת הזיכרון, הגעה להחלטות וביצוען על ידי המטופל. למרות שהערכת תפקודים אלו חיונית במדידת התקדמות המחלה ובניתוח של חומרתה, יש פרמטרים נוספים הראויים לתשומת לב.
בעיה עיקרית נוספת בהקשר של ניסויים קליניים, היא שכאשר מישהו מראה את תסמיני המחלה, הוא כבר איבד נוירונים וסינפסות, באופן שלא מאפשר שחזור ושיקום וקבלה בחזרה של התפקוד הקוגניטיבי.

מאידך גיסא, גם קשה לבצע ניסויים "למניעת המחלה".
המדידות הקוגניטיביות מראות שינויים זעירים בלבד בתחילת תהליך המחלה באופן שקשה להבחין בהם, מה גם שברוב המכריע של המקרים, המטופל הקשיש, שמתחיל לשכוח מספרי טלפון, או היכן החנה את המכונית, או רצה לבצע פעולה מסוימת ושכח מה רצה, ומייחס את כל אלה לגיל ולמה שצפוי בגיל המתקדם, לא יפנה לרופא על מנת להיבדק, ואולי אף לקבל את הרמז הראשון שהשיטיון מתדפק על דלתו.
ואם לא עושים מה שלכאורה ניתן לעשות על מנת לבלום את הפגיעה בנוירונים ובסינפסות ממש בתחילה, לא יעלה בידי הרופאים לעשות בשלב מאוחר יותר.
בשנת 2004, הארגון המוכר כ- Neuroimaging Initiative Alzheimer's Disease (או (ADNI החל במיזוג של נתונים מבדיקות הדמיה, גנטיקה, פסיכולוגיה, נוירופיזיולוגיה ונוירולוגיה מולקולרית, כדי להתחקות אחר התקדמות המחלה (Hendrix וחב' ב-Alzheimer & Dementia משנת 2015).
בדומה, הוקם גוף הידוע כ-Medicine Partnership Accelerating (או (AMP שההוא גוף תעשייתי ממשלתי לא-תחרותי, כדי לבחון מחלה זו מהיבטיה שונים (Allen וחב' ב-Scientific Data משנת 2016).

 

לסיכום,

Frau Gertrud Geter הייתה לכאורה case 0 של מחלת אלצהיימר כיוון שהפסיכיאטר שעל שמו המחלה אבחן אותה לפני 120 שנה בהיותה רק בת 51, אך אין כלל ספק שרבים לפניה לקו במחלה זו קודם לכן בלי שאובחנו.
היום אנו משתאים לנוכח הריבוי במספר חולי אלצהיימר, וההסבר הטבעי לכך היא העלייה הבלתי פוסקת בתוחלת החיים, כאשר מחלה זו פוקדת אותנו בגיל המתקדם. הסיכוי שתימצא תרופה למניעת המחלה או להקלה דרמטית במהלכה לא נראה כרגע טוב במיוחד.
כמו בשעון החול כאשר הגרגירים נופלים מהמאגר העליון לתחתון במונוטוניות ידועה מראש, כך גם תאי המוח, הולכים ומתנוונים ומתפוגגים ואין להם תקומה.

ואני, שמיטב חברי נוגעים בגיל 80 מלמטה וגרוע מכך גם מלמעלה, איאלץ לבצע הגהה חוזרת של מאמר זה, לבדוק שמא שכחתי משהו….

 

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
25/12/2022
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם שימושך בכלי כלשהו באתר טבעלייף כולל מחשבון הקלוריות וכולל פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.