חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

החיפוש אחר תכשירים חדשים להפחתת רמת הליפידים אינו קופא על שמריו

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

 

המטרה האולטימטיבית של התרפיה להפחתת רמת הליפידים, היא הפחתת הסיכון של תחלואה קרדיו-וסקולרית טרשתית. בשנת 2019 התפרסמו ב-Circulation הנחיות של שני הגופים הרפואיים המובילים, American College of Cardiology ו-American Heart Association, הממליצים על הפחתת רמת כולסטרול, בדיאטה נכונה, בפעילות גופנית ובשינוי אורחות החיים, ובעיקר בצריכת תכשירים ותרופות להפחתת ליפידים.

 

סטטינים מצטיירים כרגע כחלופות קו-ראשון, ואלה מומלצים בעיקר למטופלים עם היפר-כולסטרולמיה משפחתית, ולמעשה לכל חולי סוכרת בגיל שבין 40-75 שנה.
כללית, מומלץ על התחלת צריכת סטטינים למטופלים במטרה של מניעה ראשונית של מחלה קרדיו-וסקולרית, אם הם בסיכון של 7.5% לפתח מחלה זו במהלך 10 השנים הבאות, או אם הם בסיכון קטן מ-7.5% למחלה קרדיו-וסקולרית אך סובלים מנתונים אחרים כגון מחלת כליות כרונית, רמת כולסטרול-LDL מעל 160 מיליגרם/דציליטר, סיפור משפחתי של מחלה קרדיו-וסקולרית, או מצב של דלקת כרונית.

 

מטופלים עם היפר-כולסטרולמיה משפחתית שאינם יכולים להשיג רמת LDL הנמוכה מ-100 מיליגרם/דציליטר, או מטופלים להשגת מניעה שניונית שאינם יכולים להשיג רמת כולסטרול-LDL הנמוכה מ-70 מיליגרם/דציליטר, מומלצים לטיפול עם ezetimibe או עם מעכבי PCSK-9 (כגון alirocumab או evolocumab), תכשירים שעשויים להפחית סיכון עתידי למחלה המדוברת.
ב-10 השנים האחרונות חלה התפתחות מרשימה בפרמקולוגיה של הפחתת רמת ליפידים. לכן קריטי שרפואי המשפחה או פנימאים ישננו לעצמן את החידושים בתחום זה, כולל התוודעות לתרופות החדשות, הבנת מנגנון הפעולה שלהן, הוריות השימוש בהן, הכרה האינטראקציות שלהן עם תרופות אחרות, והוריות הנגד לשימוש בהן.

 

סטטינים:

קבוצת התרופות שנמצאת בשימוש הנרחב ביותר להפחתת רמת LDL הם הסטטינים, בגלל זמינותם הטובה, ומחירם הזול (בממוצע העלות בתכשירים הגנריים היא 9-18 דולר לחודש).
סטטינים הפגינו יעילות ורמת בטיחות גבוהה.
הסטטינים מעכבים את האנזים HMG-CoA reductase, שהוא אנזים מפתח בסינתזה של כולסטרול, ומפחיתים בכך את רמת הכולסטרול בכבד, וכן משדרגים את ריכוז הקולטנים ל-LDL בכבד, ומחישים את הפינוי מן הדם של LDLשהוא הגורם העיקרי בתהליכי טרשת כלי הדם (Silverman וחב’ ב-JAMA משנת 2016).

בתלות בסוג הסטטין ובמינון שלו, התרפיה עם תכשיר זה עשויה להביא לירידה ברמה של LDL בשיעור של 20-60% ברוב המטופלים.
הפחתה מרשימה זו לא הייתה מלווה בתופעות לוואי לא רצויות כגון רבדומיוליזה (מקרה אחד לכל 10,000 מטופלים עם סטטינים, ו-1-3 מקרי סוכרת לכל 10,000 שנות חיי מטופלים(Baigent וחב’ ב-Lancet משנת 2010).
בערך 5-10% מהמטופלים עם סטטינים חווים כאבי שרירים או תופעות לוואי אחרות בשרירי השלד, תופעות שניתנות לטיפול בקלות על ידי הפחתת המינון. יחד עם זאת, מספר מטופלים עם סטטינים לא מצליחים להשיג את ההפחתה המבוקשת ברמת ה-LDL גם במינוני סטטין הגבוהים ביותר הנסבלים, ומטופלים אלה יאלצו להיות מטופלים עם תכשירים אחרים הזמינים כיום.

 

Ezetimibe:

תכשיר זה מפחית את הספיגה של כולסטרול במעי, מה שגורם עלייה ברמת הקולטנים ל-LDL בכבד, להפחתת רמת LDL בדם בערך ב-10-20%. לעתים, ezetimibe יכול להיחשב כטיפול נספח קו-ראשון סביר לזה של סטטינים הניתנים במינון מתון, בכך שהוא מפחית ב-2% נוספים את הסיכון למחלת לב כלילית לזה המושג בעזרת סטטין בלבד, זאת במעקב של המטופלים למשך 7 שנים (Schmidt וחב’ ב-Cochrane Database Systemic Review משנת 2017).
לא ברור אם טיפול יחידני עם ezetimibe עשוי כשלעצמו להפחית את הסיכון למחלות קרדיו-וסקולריות, אך הוא נסבל היטב ברוב המטופלים, והוא ניתן לרכישה בגרסה הגנרית שלו בעלות חודשית שנעה בין 8-30 דולר.

 

מעכבי PCSK-9:

חלבון זה “מסמן” את הקולטנים של LDL ומייעד אותם לפירוק.
טיפול עם מעכבי PCSK-9 מונע אם כך את פירוקם של קולטנים אלה, ומגביר את צפיפות הקולטנים וממילא מאפשר ליותר מולקולות של LDL להיקשר לקולטניו ולהתפנות על ידי כך מהנסיוב.
מעכבי PCSK-9 הזמינים כיום, הם נוגדנים חד-שבטיים אנושיים כגון evolocumab ו-alirocumab, המוזרקים לגוף בתדירות של אחת ל-2-4 שבועות. התרפיה עם מעכבי PCSK-9 עשויה להפחית רמות LDL בצירקולציה ב-50-60%, כאשר הם ניתנים כטיפול יחידני, או כאשר הם ניתנים במשולב לטיפול בסטטינים.

 

בניסויים קליניים עם מעכבים אלה, הושגה הפחתה יחסית של 15% בסיכון למחלת כלי-דם (או בהפחתה אבסולוטית של 1.5-1.6% של סיכון זה בתום 4 שנות מעקב, כאשר הטיפול הוסף לטיפול בסטטינים במטופלים ברמת סיכון גבוהה עם רמות LDL הגבוהות מ-70 מיליגרם/דציליטר (Goldberg וחב’ ב-JAMA משנת 2019).
הטיפול במעכבי PCSK-9 נסבל היטב, עם תופעת לוואי משותפת המופיעה בפחות מ-5% מהמטופלים, והיא אדמומיות (erythema) המופיעה בנקודת ההזרקה של תכשירים אלה, ותחושת חולי (malaise) הנמשכת למשל יום או יומיים לאחר ההזרקה.
נקודת חולשה של תכשירים אלה היא עלותם הגבוהה יחסית, ומדובר בעלויות של 457-523 דולר לחודש.

 

Bempedoic acid:

מנגנון הפעולה והפרמקולוגיה של bempedoic acid: ATP\ citrate lyase (להלן ACL) הוא אנזים חשוב עם השפעות משמעותיות על המטבוליזם של חומצות שומן ושל כולסטרול.
אנזים זה נמצא בציטוזול של תאים בעיקר ברקמות ליפוגניות כמו הכבד ורקמת השומן הלבנה (Wang וחב’ ב-Journal of Lipid Research משנת 2010). ה-ACL נמצא במסלול סינתזת כולסטרול בעמדה גבוהה יותר מאשר האנזים HMG-CoA reductase המעוכב על ידי סטטינים. האנזים ACL מקשר בין מטבוליזם של אנרגיה לבין היצירה של חומצות שומן, על ידי שהוא מקטלז סינתזה של acetyl CoA שהוא המצע ההכרחי לביוסינתזה של חומצות שומן כמו גם של כולסטרול (Daikuhara וחב’ ב-Biochim Biophys Acta משנת 1968, ו-Groot וחב’ ב-Current Medical & Chemical Immunology & Endocrinology of Metabolic Agents משנת 2003).
תפקידו הקריטי של ACL בביוסינתזה של ליפידים הופכת אנזים זה ליעד פוטנציאלי חזק להתערבות בהפחתת רמת ליפידים.

 

היסטורית, מספר תרכובות הוכחו יעילות בעיכוב ACL במערכת in vitro, כולל די-פלואורוציטראט, בנזול-סולפונאמידים והחומר הטבעי הידרוקסי-ציטראט.
יחד עם את, פיתוח תכשירים אלה כמותגים פרמקולוגיים הוגבל בשל יכולתם המוגבלת לחדור דרך ממברנת התא, זיקתם הנמוכה ל-ACL, וספציפיות נמוכה שגרמה להם לעכב אנזימים חיוניים נוספים in vivo. בסדרת ניסויים נמצא ש-bempedic acid זמין לתאים ומגלה ספציפיות לאנזים ACL, בהשוואה לתכשירים אחרים. Bempedoic acid הוא תכשיר פּומי הנלקח פעם אחת ביום, וזו מולקולה קטנה עם תקופת מחצית-חיים של 15-24 שעות, הנספגת בקלות במעי הדק, וחשוב מכך, הקולטנים התאיים דרכם bempedoic acid חודר לתאי הכבד שונים מהקולטנים של סטטינים לכן אין כאן תחרות עם סטטינים.

 

טיפול עם חומצה במפדואית מעלה את צפיפות הקולטנים של LDL על פני תאי הכבד ובכך גם מגביר את פינוי LDL מהדם, ומפחית את רמת האחרון בערך ב-20%, עם רמה נמוכה ביותר של כאבי שרירים (Ray וחב’ ב-New England Journal of Medicine משנת 2019).
לפיכך, תכשיר זה נראה חלופה טובה או טיפול עזר במטופלים שאינם יכולים לשאת מינוני סטטינים מקובלים, או באלה שאינם משיגים הפחתה אופטימלית בטיפול עם סטטינים.
יחד עם זאת, אין עדיים ממצאים על תוצאי מחלות קרדיו-וסקולריות בעקבות טיפול עם bempedoic acid. העלות הנוכחית בטיפול עם תרופה זו הוא כ-360 דולר לחודש.

 

Icosapent ethyl:

תכשיר זה (בשם המותג שלו Vascepa) מהווה צורה מאוד נקייה של eicosapentaenoic acid (להלן EPA), והוא למעשה נגזרת סינטטית של EPA, אחת הצורות הדומיננטיות של חומצות שומניות מסוג אומגה-3, הנמצאות בשמן דגים.
מנגנון הפעולה של icosapent ethyl בהפחתת הסיכון למחלה קרדיו-וסקולרית עדיין אינו ברור.
כאשר מוסיפים תכשיר זה לטיפול עם סטטינים במטרה למניעה ראשונית או שניונית במטופלים עם ערך טריגליצרידים גבוה שבין 135-500 מיליגרם/דציליטר, על ידי נטילה פומית של 2 גרם של התכשיר פעמיים ביום, הושגה הפחתה יחסית של 25% בתחלואה קרדיו-וסקולרית, או הפחתה אבסולוטית 4.8% בתחלואה זו מקץ 4.8 שנות מעקב (Bhatt וחב’ ב-New England Journal of Medicine משנת 2019).

 

עלות הטיפול עם תכשיר זה נעה בין 83-277 דולר לחודש (Jia וחב’ ב-Circulation משנת 2019). ה-FDA העניק אישור ל-icosapent ethyl בשנת 2012, ובשנת 2019 אישר ה-FDA את השימוש בתכשיר זה כתרופה הראשונה המפחיתה סיכון קרדיו-וסקולרי במטופלים עם רמות מוגברות של טריגליצרידים.
תופעות הלוואי השכיחות הם כאבי שרירים, בצקת ברגליים ובידיים וכאבי מפרקים. תופעות לוואי פחות שכיחות כוללות דימומים, עצירות, שיגדון (gout) ופריחה עורית.
תופעות לוואי בלתי שכיחות עם תכשיר זה, והן מסתכמות בעלייה מוגברת במקצת של פרפור פרוזדורים, שמוצאים רק ב-1.4% מהמטופלים. באירופה, icosapent ethyl מיועד להפחתת סיכון קרדיו-וסקולרי כנספח לטיפול עם סטטינים.
לאחר בליעת התכשיר, icosapent ethyl עובר מטבוליזם והופך ל-eicosapentaenoic acid (או EPA) הנספג במעי הדק וחודר לצירקולציה. רמתו מגיעה בדם לשיאה כעבור בערך 5 שעות, ותקופת מחצית החיים שלו בערך 89 שעות.

 

Inclisiran:

ניסוי phase III תחת השם ORION-9 עם התכשיר inclisiran (תוצרת The Medicines Company) להפחתת רמת כולסטרול-LDL, המוזרק תת-עורית אחת ל-6 חודשים, נתן תוצאות מרשימות כשהפחית 50% מליפיד זה במטופלים עם היפר-כולסטרולמיה משפחתית (להלן FH).
התכשיר Inclisiran הביא להפחתה רצויה זו בתקופת מעקב של 18 חודש, במטופלים הנוטלים כבר סטטינים במינון המוגבר המרבי, כאשר מחצית ממטופלים אלה צורכים גם ezetimibe. תוצאות ניסוי זה נמצאות בהתאמה עם ניסוי קודם, ORION-10, שהראה הפחתה של 58% ברמת LDL במטופלים עם מחלה טרשתית קרדיו-וסקולרית, וכן בהתאמה עם ניסוי ORION11, שתוצאותיו הוצגו בשנת 2018 בכנס של האגודה הקרדיולוגית האירופית, שהראה ירידה של 54% ברמת LDL במטופלים עם מחלה טרשתית, וכן באלה עם סיכון גבוה למחלה קרדיו-וסקולרית וערכי LDL גבוהים.

 

Inclisiran:

הוא הראשון בקבוצה חדשה של תכשירים הידועים כ-small interfering RNA. התכשיר הוא מולקולה של RNA דו-גדילי הגורם ל-RNA interference על ידי שהוא מונע את התרגום של RNA התאי האמור לייצר PCSK9. יש לתכשיר זה יכולת לדכא גנים ספציפיים, ובמקרה זה את הגן המקודד ל- PCSK9.
מודיפיקציה כימית מאפשרת ל-inclisiran להיקלט בכבד ולעכב את הסינתזה של חלבון PCSK9, המפריע בפינוי LDL מהדם. על ידי מנגנון זה, יש ל-inclisiran משך פעולה ארוך ביותר, באופן שניתן להחדירו לגוף רק פעמיים בשנה.
Frederick Raal ראש המכון לאנדוקרינולוגיה ומטבוליזם מאוניברסיטת יוהנסבורג, מציין ש-FH הוא מפגע גנטי הפוגע ב-1 מכל 250 אנשים. הם סובלים מרמת LDL גבוהה בכל מהלך החיים ולפיכך סובלים ממחלה קרדיו-וסקולרית טרשתית כבר מגיל צעיר יחסית.

 

לניסוי ORION-9 גויסו 482 מטופלים הטרוזיגוטיים ל-FH, עם רמות LDL מעל 100מיליגרם/דציליטר (רמה ממוצעת של 150 מיליגרם/דציליטר) שהיו נוטלים כבר סטטינים ברמות גבוהות הנסבלות עם או בלי ezetimibe.
משתתפי הניסוי חולקו באקראי לקבל inclisiran במינון של 300 מיליגרם או פלצבו בהזרקה תת-עורית, ביום 1 וביום 30, ולאחר מכן אחת ל-6 חודשים, לתקופה של 18 חודשים. התוצאות הראו שבסוף הניסוי (יום 510), רמת LDL פחתה בקבוצת ה-inclisiran ב-50% לעומת מוזרקי הפלצבו.
ההפחתה האבסולוטית הייתה של 71 מיליגרם/דציליטר ביום 510 של הניסוי. בחינה גנטית הראתה שבערך מחצית של משתתפי הניסוי הכילו וריאנטים של הקולטן של LDL, בערך 5% מתוכם היו בעלי וריאנטים של apoB, משתתף אחד היה בעל וריאנט עם מוטציית gain-of-function, ו-7% מהמשתתפים היו בעלי שני וריאנטים גניים שונים.
ב-24% ממשתתפי הניסוי לא התגלו כל וריאנטים. Raal דיווח שבכל הגנוטיפים השונים הללו, המטופלים הגיבו באופן דומה לטיפול עם inclisiran, כולל אלה עם 2 וריאנטים גניים. כצפוי, המטופל עם הווריאנט כתוצאה ממוטציית gain-of-function בגן המקודד ל-PCSK9, הגיב באופן מוגזם של הפחתת 90% ברמת LDL כתוצאה מהטיפול האמור, מה שתאם את מנגנון הפעולה של inclisiran.

 

כמו בשני ניסויי II phase האחרים, תופעות הלוואי כתוצאה מהטיפול ב-inclisiran לא היו שונות מאלו בקבוצת מטופלי הפלצבו, פרט לתגובה מקומית בנקודת ההזרקה של נפיחות קלה ואריתמה, שהופיעו ב-2% ממוזרקי התכשיר לעומת תגובות מקומיות זהות שהופיעו ב-0.4% ממוזרקי פלצבו, אך תגובות עור מקומיות אלו חלפו תוך יומיים-שלושה.
לא נמצאו כל תגובות לא רצויות בתפקודי הכבד, הכליות, השרירים או פגיעה כלשהי בטסיות הדם. לא הייתה כל עליה בתמותה מכל סיבה, או בתמותה ממאירות חדשה או קיימת, כתוצאה מהטיפול בתכשיר.
כל תרחיש שגרם להפסקה מוקדמת של הניסוי, כולל מוות קרדיאלי, או תסמינים של דום לב, אוטם שריר לב לא-קטלני, או אירוע מוחי, הופיע ב-4.2% מהמקרים בשתי קבוצות המטופלים, ב-inclisiran או בפלצבו.

 

מחקר של Ray וחב’ שהתפרסם בשנת 2020 ב-New England Journal of Medicine הצביע על כך שניסויים קליניים עדכניים גילו הפחתה של 30-60% ברמת LDL, זאת לאחר 1-3 הזרקות של התכשיר בפרק זמן של 3 חודשים, שהייתה מלווה על ידי הזרקה אחת של התכשיר כל 6 חודשים.
אין ספק שהטיפולים המאוד לא תכופים עם inclisian, אמורים לתרום לפופולריות שלו. Daniel Radar, ראש המחלקה לרפואה מולקולרית באוניברסיטת פנסילבניה בפילדלפיה, מציין ש-inclisiran הוא הראשון מבין תכשירים שהם small interfering RNA, שתוכננו להתמקד בגנים אינדיבידואליים. לדבריו, הפחתה של 50% ברמת LDL בניסוי ORION-9, מצביעה על תכשיר זה כמאוד יעיל, ותקופה של 18 חודשי בטיחותיות נראית אף היא מבטיחה.
יחד עם זאת, Radar ממתין לקבל תשובות למספר שאלות בדבר השפעת תכשיר זה על (lipoprotein(a, וכן עדיין לא ברורה השפעתו במקרים של מטופלים הומוזיגוטים ל-FH. כמו כן מצפה Radar לממצאים על בטיחותיות התכשיר בילדים עם FH, שכן יש חשיבות גדולה להתחיל לטפל בילדים עם FH כבר בגיל מאוד צעיר להפחית אצלם את ה-LDL. על הפוטנציאל הרב של תכשיר תעיד העובדה שחברת התרופות הענקית השוויצרית Novartis, רכשה לאחרונה את חברת The Medicines Company בסכום עתק של 9.7 מיליארד דולר, כדי להשתלט על התרופה החדשה.
ה-FDA אמנם עדיין לא נתן את אישורו להכנסת התרופה לשימוש, אך ה-EU אישר את השימוש בו בדצמבר 2020.

 

לסיכום, נראה שהתאוצה הניכרת במחקרים ובניסויים הקדם-קליניים לזיהוי תכשירים חדשים ויעילים יותר מאלה הקיימים, יניבו בשנים הקרובות תרופות יעילות להפחתת התחלואה הקרדיו-וסקולרית.
הסטטינים, שעדיין שולטים בראש רשימת התרופות להפחתת LDL, חוגגים השנה 35 שנים מיום הופעתם על המדפים, שנים בהן הם הצילו מיליוני בני-אדם מתמותה טרם-עת. אך במושגים פרמצבטיים, 35 שנה הם נצח, ואולי זו שעתן היפה של תרופות חדשות לנסות ולזנב בסטטינים.

 

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.
08/08/2021
לקריאת כל הכתבות של פרופ’ בן-עמי סלע לחץ כאן

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים