הזרקה תוך-מפרקית של קורטיקוסטרואידים לטיפול באוסטאו-ארטריטיס של הברך

פרופ'
בן-עמי סלע,
המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא,
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית 
וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

המנתח
והפתולוג האנגלי ג'יימס פאג'ט נחשב יחד עם הפתולוג הגרמני רודולף וירשוב כשני אבות
הפתולוגיה המודרנית, ומחקריו המרשימים על התופעות הפתולוגיות של הרס רקמת העצם על
ידי פעילות אוסטאוקלסטית מוגברת הנציחו את שמו במחלת פאג'ט של שבירות העצם. פאג'ט
זכה במאה ה-19 להערצה רבה בזכות רעיונותיו המקוריים ומאמריו המרובים שעסקו לא רק
ברקמת העצם, ובאחת מההרצאות שנשא בשנת 1853 תחת הכותרת: " Healing of injuries in various tissues" אשר התפרסמה בסדרה Lectures in Surgical Pathology, הביע פאג'ט את הרעיון
הבא: ""Cartilage
once destroyed never heals
.
קביעה כה החלטית זו של פאג'ט הציבה אתגר לרופאים וכימאים מתחום הפרמקולוגיה,
המנסים שנים כה רבות למנוע, לטפל או לעכב את ההתדרדרות במפגעים במפרקים.

אוסטאו-ארטריטיס
(osteoarthritis להלן OA) היא מחלה ניוונית של המפרקים, ומתאפיינת
בשחיקת הסחוס העוטף את קצות העצם באופן שמקנה למפרק תנועה חלקה ונטולת חיכוך. הרס
הסחוס גורם לתחושת כאב ונוקשות, מה שמגביל את חופש התנועה של המפרק. OA פוגעת בעיקר במפרקים המושפעים ממשקל הגוף
כמו צוואר הירך או הברך, ועלולה לגרום בין השאר נזק לרקמה הסחוסית בברך הידועה
כמיניסקוס.
התסמינים העיקריים של OA הם נפיחות, נוקשות וכאב
במפרק, שבאים לביטוי במעין חריקה בתנועת המפרק, ומורידים את תפקודו. נוקשות המפרק
בולטת יותר עם היקיצה משנת הלילה. מלבד הגיל המתקדם ועודף משקל, יש לעתים נטייה
תורשתית, פגיעה במפרק עקב שימוש יתר בו, או עיוותים מולדים במבנה השלד המסייעים
להתפתחות OA. 

אוסטאו-ארטריטיס
היא הצורה השכיחה ביותר של דלקות מפרקים, והיא משפיעה על 27 מיליון אמריקאים על פי
נתוני המרכז לבקרת מחלת (CDC)
באטלנטה, משנת 2016.
עם ההזדקנות ההולכת ומתגברת של האוכלוסייה, כמו גם הנטייה למשקל-יתר, השכיחות של
אוסטאו-ארטריטיס נמצאת בקו עלייה (Nguyen
וחב' ב-Annals of
Internal Medicine
משנת 2011). ניתן להעריך שכ-25% מהמבוגרים בגיל 55 שנה ומעלה סובלים מכאבי ברכיים
ברוב הימים, כאשר רובם של אלה סובלים מאוסטאו-ארטריטיס (Peat וחב' ב-Annals of Rheumatological Diseases משנת 2001).
על פי מחקרים על הנטל הגלובאלי של 310 מחלות בין השנים 1990-2015, נמצא שהשפעת
אוסטאו-ארטריטיס במדד הסבל הקליני נמצאת בעלייה מהירה, בעיקר במדינות מפותחות בהן
תוחלת החיים היא הגבוהה ביותר.

אוסטאו-ארטריטיס
מתפתחת לאחר נזק חוזר במפרקים הנגרם על ידי עקה מכאנית של כובד המשקל ושחיקת הזמן,
ותיקון לא אופטימאלי של נזק זה.
הזדקנות מפחיתה את יכולת הריפוי של הנזק האמור, ואילו דלקת בדרגה נמוכה המהווה
מאפיין של המפרק האוסטאו-ארטריטי, גורעת אף היא את יכולת הריפוי של המפגע.
גורמים רבים תורמים לתהליך הדלקתי באוסטאו-ארטריטיס, כגון ציטוקינים דלקתיים
המסונתזים ומופרשים לתוך חלל המפרק על ידי מספר רקמות, כולל הסחוס והנוזל המפרקי,
ה-sinovium, כאשר האחרון הוא מקור
עיקרי של ציטוקינים ושל תווכים דלקתיים נוספים. מחקרים בשיטות הדמיה, ההתעבות של
רקמת הסינוביום היא מדד לדלקת של הרקמה הזו, והיא גם כרוכה בחומרת כאבי הברכיים
באלה עם אוסטאו-ארטריטיס (Baker
וחב' ב-
Annals of Rheumatological Diseases
משנת 2010), כמו גם בהרס רקמת הסחוס (Ayral וחב' ב-Osteoarthritis & Cartilage משנת 2005, ו-Felson וחב' ב- Osteoarthritis & Cartilageמשנת 2016).  

אם לוקחים
בחשבון את השילוב של דלקת, כאב והנזק המבני, נראה שטיפולים המיועדים למנוע את
תהליכי הדלקת הם בעלי פוטנציאל מבטיח. קורטיקו-סטרואידים נחשבים כנוגדי התהליכים
הדלקתיים בחלל המפרק.
כדי לסייע להערכה האחרונה, מחקר של O'Neill
וחב' ב-Annals of
Rheumatological Diseases
משנת 2016, הדגים שמטופלים שהוזרקו אינטרה-ארטיקולארית עם קורטיקו-סטרואידים דווחו
על הפחתה בנפח הנוזל הסינוביאלי, מה שנמצא במתאם עם ההפחתה בכאבי הברכיים. אכן,
הזרקת קורטיקו-סטרואידים הפכה לטיפול העיקרי בפגיעה אוסטאו-ארטריטית של הברך.
במודלים של אוסטאו-ארטריטיס בחיות, קורטיקו-סטרואידים הפחיתו את הדלקת בסינוביום,
את תהליך האנגיוגנזיס, ואת הכאב (Ashraf
וחב' ב-Arthritis
& Rheumatology
משנת 2011). 

מחקרים
קליניים ומטה-אנליזות בבני-אדם מצאו שהזרקת קורטיקו-סטרואידים כזו יעילה יותר מאשר
הזרקת פלצבו בהפחתת הכאב בברכיים, אם כי השפעה מיטיבה זו שורדת רק 1-4 שבועות
מתאריך ההזרקה.
שתי מטה-אנליזות הצביעו על כך שבמהלך 1-2 שבועות מההזרקה, כבר הושגה הקלה של כ-30%
בכאבים, ובאופן כללי 68-79% מהמטופלים העידו על שיפור בכאבים (Arroll ו-Goodyear-Smith ב-British Medical Journal משנת 2004, ו-Bellamy וחב' ב-Cochrane Database Systemic Review משנת 2006, וכן Smith וחב' ב-Rheumatology משנת 2003).
מחקרים עדכניים יותר של Da Costa וחב' ב-JAMA משנת 2016, ושל Jüni וחב' ב- Cochrane Database Systemic Reviewמשנת 2015 הצביעו אף הם על היתרונות של
הזרקת קורטיקו-סטרואידים אך הדגישו במקביל את פרק הזמן המוגבל של יתרונות אלה
בהפגת הכאב. ה-OARSI ממליץ בהנחיותיו על
קורטיקו-סטרואידים כמפחית כאבים אוסטאו-ארטריטיים בברכיים (McAlinson וחב' ב-Osteoarthritis & Cartilage משנת 2014).

על פי 3
מחקרים משנת 2016, מינון נמוך של קורטיקו-סטרואידים (פחות מ-50 מיליגרם של
מתיל-פרדניזולון) משך השפעתו אמנם קצר יחסית למינונים גבוהים יותר של הסטרואיד (McCabi וחב' ב-Arthritis & Rheumatolog, Zou וחב' ב-Annals of Rheumatological Diseases, ו-Créquit וחב' ב-BMC Medicine).
הסקירה של Arroll ו-Goodyear-Smith מעריכה שמינון של למעלה מ-50 מיליגרם של
מתיל-פרדניזולון האריכה את משך ההשפעה משככת הכאבים ל-24 שבועות בהשוואה לפלצבו,
ועל פי O'Neill וחב' במאמרם מ-2016,
הזרקת מתיל-פרדניזולון במינון של 80 מיליגרם, גרמה ב-20% מתוך 120 מטופלים לא לחוש
כאבים 6 חודשים מההזרקה, ובאותם חולים בדיקת MRI הצביעה על התכווצות מתמידה של נפח
הסינוביום, מה שמעיד על תגובה מבנית למינון מוגבר זה של סטרואידים.

אחדים
מהסובלים מאוסטאו-ארטריטיס של הברך, אינם מגיבים להזרקת סטרואידים, כנראה כיוון שהמרכיב
הדלקתי הגורם אצלם לאוסטאו-ארטריטיס מוגבל.
לדוגמה, במחקר של McCabi וחב', נמצא שמטופלים עם
ספירת לויקוציטים הנמוכה מ-100 תאים למיקרוליטר בנוזל הסינוביאלי שלהם מגיבים בדוחק
להזרקת סטרואידים, בעוד שאלה עם ספירת לויקוציטים שבין 215-1,000 תאים למיקרוליטר
השיגו שיכוך כאבים גדול יותר בהזרקת סטרואידים לברך.

התדרדרות
התרחיש של OA יכולה להיות איטית ואף לא
מורגשת משך פרק זמן התחלתי ממושך. יש שהתסמינים מתחילים להיות מורגשים לאחר פציעה
כלשהי.
OA פוגעת מספר מוגבל של מפרקים בגוף ואינה
פוגעת כלל באחרים.
המפרקים המושפעים מ-OA הם כדלקמן: המפרק בבסיס
הבוהן בכף הרגל, מפרק הברך, ה-hip,
מפרקי עמוד השדרה המותני והאגן, מפרק הכתף ומפרק שורש כף היד. מפרק הבסיס של
האגודל, ומפרקי האצבעות הסמוכים ביותר לציפורניים.
אין בדיקת מעבדה אופיינית ל-OA,
ובדיקות דם חיוביות לסוגי ארטריטיס אחרים כמו RA או ארטריטיס הקשור ללופוס, מתקבלות תקינות
באלה עם OA.

טיפולים
ב-OA:
א) מנוחה-כאשר מפרק ארטריטי הופך דלקתי
באופן חריף, נפוח ומכאיב, פרק זמן של מנוחה עשוי לסייע. פרק זמן זה אמור להיות קצר
במידת האפשר שכן חוסר פעילות הכרוך במנוחה ממושכת הוא כשלעצמו אינו טוב לטיפול ב-OA ועלול לגרום לנוקשות תמידית של המפרק.

פעילות
גופנית:
פעילות גופנית מתונה עשויה להועיל לאלה עם OA. כל מאובחן עם OA צריך להתנסות ולקבוע את רף עצימות הפעילות
הגופנית שתתאים לו. ישנם מספר תרגילים הנסבלים היטב על ידי מטופלים עם OA.
צעידה, בעיקר של משטח אופקי ושטוח היא כנראה הפעילות הטובה ביותר. צעידה על
משטח הליכה משופע (treadmill) גם כן רעיון טוב, אם כי
לעתים עלול להיות בעייתי למטופל עם בעיות של הגב התחתון.
ישנם משטחים המדמים crosscountry
ski
שאף הם טובים ונסבלים. הרמת משקולות במשקל נמוך עשויות לסייע, אך חייבת להתבצע
בנוכחות מאמן כושר.
הנפה לא נכונה של משקולות עלולה להחמיר את המצב. גם שחייה עשויה לעזור, אך
אלה עם מחלת עמוד השדרה האגני, אינם בהכרח סובלים את סגנון השחייה החופשי (חתירה).
תרגיל נסבל אחר הוא פעילות אאירובית במים, וגם רכיבה על אופניים נסבלת היטב אלא אם
כן המטופל סובל מארטריטיס חמורה מתחת פיקת הברך (patella).

תרגילים
בהם יש הפעלת עומס ניכר על הברכיים כגון טיפוס במדרגות, טיפוס על כסאות, טיפוס על
משטחים תלולים בהרים ורביצה (squatting)
אינם נסבלים בדרך כלל על ידי אלה עם OA.

פעילות אאירובית בעצימות גבוהה כמו גם ריצה עלולים להחמיר את התסמינים. כלל
פעילויות הספורט הכרוכות בתפנית חדה או פתול (twist) אינן נסבלות היטב על ידי אלה עם OA.

תרפיה על
ידי חימום וקירור:
בתיאוריה, טיפול בקרח הוא התועלתי ביותר
במקרה של מפרק דלקתי נפוח וארטריטי. קרח או טיפולי קור אחרים ימנעו תגובות
דלקתיות, ובכך יפחיתו נפיחות וכאב.
קרח מונח על הפרק הפגוע בדרך כלל לפרקי זמן של 15-20 דקות. למרות היתרון התיאורטי
של טיפול בקרח, רבים מהסובלים מארטריטיס למעשה חשים טוב יותר לאחר טיפולים בחום.
ניתן אם כן לעשות מקלחת חמה, אמבט או ג'קוזי חם, או חימום המפרק על ידי טיפול
באולטרה-סאונד.

הפחתת
משקל:
השלת מספר קילוגרמים ממשקל הגוף, תועלתית
ביותר בהפחתת תסמינים, בעיקר בכל הקשור לברך השגרונית. לשם כך יש צורך לתכנן
תפריט מאוזן בו מספר הקלויות הנצרכות קטן יותר, וזאת בגין המגבלה הטבעית להפחית
ממשקל הגוף בפעילות ספורטיבית מאומצת שאינה תואמת את המצב של OA.

טיפול
בעזרת נוגדי-דלקת לא סטרואידליים (NSAIDs):

הטיפול במשפחת תכשירים אלה היווה משך שנים
רבות אבן הפינה במקרים של OA.
חשוב לציין שתכשירים אלה אינם משנים את מהלך המחלה, ופעילותם היא בדיכוי התגובה
הדלקתית כדי להפחית את נפיחות המפרק והכאב.
הם יעילים במיוחד בשלבים המוקדמים של ארטריטיס, והרבה פחות יעילים בשלבי OA מאוחרים בהם קיים כבר חיכוך בין העצמות
המשיקות למפרק מצב הידוע כ-"bone-to-bone stage".

מבין התרופות במשפחה זו ibuprofen המוכר בשמות המותג Advil או Motrin, הנלקחים פומית 3-4 פעמים ביום, אם כי
התכשירים החדישים יותר מקבוצה זו יכולים להילקח מספר קטן יותר של פעמים ולכן הם
נוחים יותר לשימוש. 

טיפול
פומי בסטרואידים (קורטיזון):
תכשירים סטרואידיים פומיים באופן כללי
יעילים יותר מ-NSAIDs בדיכוי הדלקת,
הנפיחות של המפרק והכאב ב-OA.

ישנם מספר תכשירים זמינים, אם כי prednisone
נמצא בשימוש הרב ביותר. בדרך כלל סטרואידים פומיים יעילים ב-OA קל עד מתון, אך אינם יעילים בשלבי מחלה
מאוחרים וחמורים.
השימוש בסטרואידים לא מומלץ לאורך זמן, בגלל תופעות הלוואי למערכות איברים
רבים בגוף. אלה עם קיבה רגישה עלולים לפתח כיבי קיבה, אך אם הטיפול ניתן לפרק זמן
של 6 ימים תוך הפחתת המינון בהדרגה, תופעות הוואי בקיבה אינן שכיחות. חולים
סוכרתיים אמורים להיות זהירים ביותר כיוון שסטרואידים מעלים רמת סוכר בדם. גם מתן
סטרואידים בזריקה לשריר הוא בעל השפעה דומה לטיפול הפומי.

הזרקת
חומצה היאלורונית למפרק:
טיפול חדש יחסית ב-OA הוא הזרקה של חומצה היאלורונית למפרק. חומצה
היאלורונית מסחרית היא מולקולה בעלת משקל מולקולארי גבוה הדומה לחומצה היאלורונית
טבעית המצויה בנוזל מפרקי נורמאלי.
הזרקה של חומצה היאלורונית אקסוגנית לתוך המפרק, משפרת את הסיכה (lubrication) ואת תפקוד המפרק.
צורת טיפול זו נחשבת בטיחותית עם סיבוכים מעטים, אך היעילות שלו שנויה במחלוקת,
וישנם דיווחים סותרים לגבי הצלחתו.
במקרים שההצלחה הושגה, היא באה לביטוי 2-3 שבועות מהטיפול, ועשויה להשפיע
למשך 12-26 שבועות, ובמקרים מסויימים אף למעלה מכך. נראה שיעילות הזרקת חומצה
היאלורונית דומה לזו של הזרקת קורטיקו-סטרואידים. התכשירים המסחריים הקיימים
כוללים את Synvix,
Supartz
ו-Hyalgan.

הזרקת
גלוקוזאמין וכונדרויטין סולפאט:
שני תכשירים זמינים ללא מרשם רופא, הם glucosamine ו-chondroitin sulfate, שהפכו לאחרונה פופולאריים בתקשורת העממית.
גלוקוזאמין הוא קודמן (precursor) של חומר הנמצא במשתית (matrix) של סחוס מפרקי נורמאלי.
בתיאוריה, גלוקוזאמין מסייע לתאים המייצרים סחוס (כונדרוציטים) לסנתז משתית
סחוס נוספת ובריאה. גם כונדרויטין סולפאט נמצא במשתית של סחוס מפרקי בריא.
התיאוריה היא שכונדרויטין סולפאט מסייע לעכב את השבירה של הסחוס המפרקי.
היתרון בהזרקת 2 התכשירים האחרונים היא במחירם הנמוך יחסית, באי צורך במרשם רופא,
ובתופעות הלוואי המועטות שלהם. יחד עם זאת, חסרונם בעובדה שמעט מאוד מחקרים עד כה
הוכיחו את יעילותם.    

בברכה,
פרופ' בן-עמי סלע.