הופעת סוג חדש שלישי של סוכרת: DM type 3C: על עיוורונה של הרפואה משך עשרות שנים, חלק א`

פרופ'
בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה
מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

נתחיל
דווקא בסיפור לא רלוונטי לכותרת מאמר זה. בשנת 1989 פרסם Harvey Alter ב-Science את מאמרו המכונן על Non-A non-B hepatitis, שהתברר עד מהרה
כהפטיטיס-C, שחשיבותו והקושי בטיפול
בו גדולים לאין-ערוך מאלה של שני אחיו הבכורים. כצפוי נכתבו אז מספר מאמרים,
ומכתבים למערכת ומאמרי מערכת, שתהו על קנקנו של היילוד.

והנה ממש
בימים אלה, אנו מתבוננים בלא-מעט פליאה על הולדתו של סוג שלישי של סוכרת, שאבחונו
הוחמץ שנים רבות, ומי יכול לשער את משמעותה של החמצה זו לגבי מיליוני חולי סוכרת
שמחלתם האמיתית לא זכתה לטיפול הנאות.
מדובר בסוכרת type 3C הקשור למערכת ההפרשה
האקסוקרינית של בלוטת הלבלב, שעדיין מזוהה היום ברוב המטופלים בטעות כסוכרת type 2, כפי מגלה בימים אלה מחקר גדול שנעשה
בבריטניה על ידי Woodmansey וחב' ב-Diabtes Care.

סוכרת type 3C (המכונה גם Pancreatogenic diabetes) מתרחשת כאשר המבנה
והתפקוד של הלבלב נפגעים.
ההערכה כיום היא ש-5-10% מבין כל חולי הסוכרת עשויים להיות type 3C, כאשר ב-80% מבין האחרונים הסיבה למפגע היא
לכאורה פנקראטיטיס כרונית.
בעוד שסוכרתtype 1  נגרמת כידוע כאשר נוגדנים עצמיים פוגעים בתאי β
יוצרי האינסולין, וסוכרת type 2
נגרמת כאשר הלבלב אינו מסוגל לעמוד בדרישות הגוף לאינסולין כאשר הורמון זה אינו
מתפקד באופן אופטימאלי במצבי השמנת-יתר או מסיבות אחרות של עמידות (resistance) הגוף לאינסולין, סוכרת type 3C נגרמת מנזק ללבלב בגלל דלקת, מגדולים של
הבלוטה או בעקבות ניתוחים בלבלב. בסוכרת type 3C לא רק יכולת הלבלב לייצר אינסולין פגועה
(הפעילות האנדוקרינית), גם יכולתו לייצר אנזימים מעכּלי מזון מסוג טריפסין, עמילאזה
וליפאזה (הפעילות האקסוקרינית) פגועה.

תרשים של
הלבלב והמיקום של תפקודיו האקסוקריניים והאנדוקריניים.

האפידמיולוגיה
של type 3c: 

על פי הערכות, סוכרת type 3C היא נחלתם של כ-9% מכלל המאושפזים
בבתי-חולים עם סוכרת, אך לא ידוע אחוז הנושאים מחלה זו בקהילה. מחקרים בבריטניה
במדגם של 2,360,631 נבדקים בתקופה שבין 1
בינואר 2005 עד 31 במרס 2016, שד֭ווחו ב-Diabetes Care  משנת
2017 על ידי Woodmansey וחב', זיהו 31,789 מקרים
חדשים של סוכרת במבוגרים.
המחקר תר אחרי מקרי סוכרת שהתרחשו לאחר תרחישים בהם נגרם נזק ללבלב, כולל
פנקראטיטיס, גידולים בבלוטה וניתוחי הבלוטה. אלה המקרים הצפויים לגרום לסוכרת type 3C. בסקר זה נמצאו 559 מקרים של סוכרת שתסמיניה
הופיעו לאחר מחלת לבלב, בשכיחות מחושבת של 2.59 מקרים לכל 100,000 שנות חיים, שהיא
גבוהה מההיארעות של סוכרת type 1
מהסוג של adult
type
(1.6% של מקרי type 3C לעומת 1% של מקרי סוכרת type 1).
הגיל החציוני של אבחון של סוכרת המופיעה לאחר מחלת לבלב היה 59 שנים.
רופאים המטפלים במקרים אלה מסווגים אותם כסוכרת type 2 ב-87.8% מהמקרים, ורק 2.7% מסווגים על ידם
כ"סוכרת של המחלה הפנקראטית". 
ממצאים נוספים של מחקר זה, הם ש-type 3C יכול להתרחש זמן רב לאחר נזק לבלוטה,
ובמקרים רבים אפילו 10 שנים לאחר נזק זה.
פרק זמן ממושך זה עלול להיות אחת הסיבות שהרופאים אינם מקשרים לעתים בין הנזק
לבלוטה לאבחון סוכרת type 3C.  יתרה מכך, מספר תרופות המשמשות בסוכרת type 2 כגון gliclazide, אינן יעילות באותה מידה בסוכרת type 3C.  

 מטופלים עם סוכרת המופיעה לאחר מחלת לבלב
הם בעלי סיכון הגבוה ב-70% לסבול משליטה דלה יותר ברמות הסוכר בדם (poor glycemic control שהוגדרה כ-HbA1c ≥7%), בהשוואה לחולים עם סוכרת type 2, והם היו אף זקוקים בסבירות הרבה יותר גבוהה
זקוקים לטיפול באינסולין במהלך 5 השנים מאבחונם, גם זאת בהשוואה לחולי סוכרת type 2.
זאת ועוד, 20.9% מאלה עם סוכרת לאחר פנקראטיטיס חריפה ו-45.8% מבין אלה עם סוכרת
לאחר פנקראטיטיס כרונית היו זקוקים לטיפול באינסולין במהלך 5 השנים מאבחונם, זאת
בהשוואה ל-4.1% בלבד מאלה עם סוכרת type 2
שנזקקו לטיפול באינסולין.
מסקנות סקר גדול זה היו שסוכרת לאחר נזק אקסוקריני בלבלב, מאובחנת לעתים קרובות
כסוכרת type 2 (רק כ-3% אובחנו נכון כ-type 3C) , אך מאפייניו שונים בכך שהבקרה הגליקמית
שלו גרועה יותר, ודרישתו לאינסולין גדולה יותר.   

אבחון של
סוכרת type 3C:
מטופלים עם פנקראטיטיס כרונית, צריכים
להיבדק לרמת הסוכר בצום כמו גם ל-HbA1c,
ואם לפחות אחת משתי בדיקות אלה מחשידה לסוכרת, יש לבצע מבחן העמסת סוכר בנטילה
פומית של 75 גרם גלוקוזה.
רמת בדיקת סוכר אקראית בצום עם תוצאה מעל 126 מיליגרם/דציליטר, מצביעה על סוכרת.
היפרגליקמיה חד משמעית נקבעת ברמת גלוקוזה בצום מעל 200 מיליגרם/דציליטר. העמסת סוכר
היא הבדיקה הרגישה ביותר לקביעת סוכרת, והיא מתבצעת על ידי נטילת דם בזמן 0, ולאחר
שעה וכן שעתיים לאחר ההעמסה.
אבחון סוכרת נעשה כאשר מדידת הסוכר לאחר שעתיים מההעמסה נותנת תוצאה שמעל 200
מיליגרם/דציליטר, ואילו אבחון של סבילות פגומה לגלוקוזה נעשה כאשר רמת גלוקוזה
שעתיים לאחר ההעמסה היא בין 140-200 מיליגרם/דציליטר, שתואמת גם שלב קדם-סוכרתי.
למרות שאין קריטריונים סטנדרטיים לפרש תוצאות מדידת רמת סוכר שעה לאחר ההעמסה, רמה
של מעל 200 מיליגרם/דציליטר מייצגת אינדיקציה מוקדמת של תפקוד לקוי של תאי-β באלה
עם מחלה פנקראטית (Brodsky וחב' ב-Diabetes Care משנת 2011).    

כאשר
סוכרת נחשדת ניתן לבדוק נוכחות של נוגדנים עצמיים כנגד אנטיגן של תאי האיים
המייצרים אינסולין, כנגד אינסולין או כנגד האנזים GAD או glutamic acid decarboxylase עשויה לאשר סוכרת type 1, בעוד שהיפר-אינסולינמיה יכולה לאשר סוכרת type 2.
במצבים של אי-ודאות ניתן לאשש אבחון של סוכרת type 3C על ידי מדידת התגובה של PP לאכילה של דיאטה מעורבת של 12 אונקיות של Boost High Protein® או שווה הערך שלו הניתנת עם מרשם קוקטייל של
אנזימי הבלוטה.
באנשים ללא סוכרת תימצא תגובה של פי-4-6 מערכי הבסיס, בעוד שנבדקים סוכרתיים על
רקע של פנקראטיטיס כרונית התגובה תהיה פחות פי-2 מערכי הבסיס. תמונה זו שונה מאשר
זו המתקבלת בשלבים מוקדמים של סוכרת type 1
בה ערכי PP יכולים לעלות באופן
נורמאלי, או בשלבים מוקדמים של סוכרת type 2
המאופיינים על ידי עלייה ברמות הבסיס והגירוי של PP (Glaser וחב' ב-Hormone & Metabolic Research משנת 1988).  

התאמות
אורח חיים:
בסוכרת type 3C יש להתנזר משתיית אלכוהול שכן האחרון מעכב
באופן חריף יצירת גלוקוזה בכבד, ועלול לגרום להיפוגליקמיה, בעיקר בהקשר של טיפול
מומלץ באינסולין. מומלץ על לפחות 150 דקות של פעילות גופנית אירובית בשבוע.
מבחינה תזונתית מומלץ של מזון עשיר בסיבים מסיסים, ודל שומן, ובחולים עם דרגה
כלשהי של הפרשה אקסוקרינית לקויה (אי-ספיקה פנקראטית), מומלץ על נטילה פומית של
קוקטייל אנזימים מעכּלי מזון, החיוּנית בעיקר לעיכול שומן וספיגתו, מה שמגן מפני חסר
בוויטמינים מסיסי-שומן, ואף מסייע לשמור על הפרשה נאותה של incretin. ההמלצה הגורפת להימנע מעישון מסייעת בהפחתת
הסיכון לתרחישי דלקת של הלבלב.

תרפיה עם
מעודדי הפרשת אינסולין (סולפוניל אוראה או גליניד) יכולה להילקח בחשבון, אך כיוון
שתרופות אלו עלולות לגרום להיפוגליקמיה, מעדיפים תכשירים בעלי טווח-פעולה קצר בפרט
כאשר עיכול המזון אינו עקבי. 

תזונה:
בסוכרת מושרית על ידי פנקראטיטיס כרונית
המטרה העיקרית היא מניעת תזונה לקויה, פיקוח על הופעה של צואה שמנונית (steatorrhea) ומזעור מצבים של היפר-גליקמיה מקליטת מזון.
חסר בוויטמין D שכיח בפנקראטיטיס כרונית
גם ההפרשה האקסוקרינית מהלבלב מספקת (Sikkens
וחב' ב-Pancreatology משנת 2013).
אוסטאופורוזיס במטופלים אלה מגיעה ל-34% מתוכם, שהוא שיעור הגבוה פי-3 בהשוואה
לביקורת (Duggan וחב' ב-Pancreas משנת 2012).

פתופיזילוגיה:

למרות שסוכרת type 3C מסווגת כקבוצה אחידה של סוכרת שניונית, הרקע
הפתופיזיולוגי שלה מגוון ושונה בין הלוקים בה. הנזק לבלוטת הלבלב הורס את האיזון
המורכב של עיכול מזון, ספיגתו, וניצולו ברמות השונות. הפגיעה בתפקוד האנדוקריני
מייצגת חסר של אינסולין, גלוקגון, PP,
ו-incretin. באופן אופייני, דרגה
מסוימת של אי-תפקוד אקסוקריני מתקיימת ביחד עם עיכול לקוי של המזון וספיגתו הלקויה
(Whitcomb ב-Journal of Pancreas משנת 2014).

הפתוגנזה
של סוכרת type 3C נובעת בסופו של דבר
מהפרשה מופחתת של אינסולין, אם כי יש הבדלים בנתוני המחקר על רגישות הכבד ורקמות
היקפיות לפעילות אינסולין (Yasuda
וחב' ב-Hormone & Metabolic Research משנת 1984, Yki-Jarvinen וחב' ב-Metabolism משנת 1986 ו-Nathan וחב' ב-Pancreas משנת 2001).  

באוכלוסיות
מערביות סוכרת type 3C ההערכה היא שרוב המקרים
מקורם בפנקראטיטיס כרונית (Ewald
וחב' ב-
Diabetes Metabolism Research & Review משנת 2012, Cui ו-Andersen ב-Pancreatology משנת 2011).
השכיחות האמיתית אינה ידועה בגלל מיעוט נתונים (Hardt וחב' ב-Diabetes Care משנת 2008, והזיהוי המוטעה של המחלה כתוצאה
מכשל בייחוסה למחלה פנקראטית קודמת. Ewald
ו-Bretzel המליצו על מספר
קריטריונים לאבחון סוכרת type 3C,
שהעיקריים ביניהם הם: אי-ספיקה של המערכת האקסוקרינית של הלבלב (שניתן לגלות על
ידי פעילות האנזים elastase-1 בצואה, או במבחני תפקוד
ישירים); ממצאים פתולוגיים בבדיקת אולטרה-סאונד אנדוסקופית או בהדמיית CT או MRI
של הלבלב; היעדר נוגדנים עצמיים המופיעים בסוכרת type 1.

קריטריונים
משניים שעשויים לסייע באבחון הם: רמה נמוכה בדם של ויטמינים מסיסים בשומן (A, D,
E ו-K),
היעדר הפרשה של פוליפפטיד פנקראטי או של incretin בתגובה לבליעת מזון; היעדר עמידות
לאינסולין  ותפקוד פגום של תאי β שניתנים
למדידה בבדיקת HOMA-IR או homeostatic model assessment of insulin
resistance
המכמתת את העמידות לאינסולין וכן את תפקוד תאי β. ראוי גם לציין שהשכיחות של סוכרת
type 2  באוכלוסייה העולמית היא כה גדולה, באופן שאף היא
יכולה להתקיים בעת ובעונה אחת עם מחלה פנקראטית אקסוקרינית (Balzano וחב' ב-Acta Diabetologia משנת 2014).

למרות
הנתונים המעטים, נראה שגם סוכרת type 3C
בדומה ל-type1  ו-type 2
מהווה סיכון לסיבוכים מיקרו- ומאקרו-וסקולאריים (Couet וחב' ב-Diabetes Care  משנת
1985, ו-Wakasugi וחב' ב-Journal of Gstroenterology משנת 1998). לכן יש לברר
אפשרות של סיבוכים אלה כגון רטינופתיה, נפרופתיה, נירופתיה גם במערך האבחון של
סוכרת type 3C (Rickels וחב' ב-Pancreatology משנת 2013).

נמשיך
ונדון בסוכרת type 3C במאמר ההמשך.

בברכה,
פרופ' בן-עמי סלע.