הופעת סוג חדש שלישי של סוכרת: DM type 3C: על עיוורונה של הרפואה משך עשרות שנים, חלק ב`

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא,
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א'
לחץ כאן

טיפולים אנטי-גליקמיים בסוכרת type 3C:
אין עדיין הנחיות מפורשות לטיפול בסוג סוכרת זה. בסוכרת על רקע
פנקראטיטיס כרונית עם היפרגליקמיה מתונה (HbA1c <8%), תכשירים פומיים היפוגליקמיים עשויים להתאים. Metformin יכול להילקח בחשבון (Sadeghi וחב' ב-Clinical Cancer Research משנת 2012).
מאידך גיסא, מתפורמין לעתים לא נסבל בגלל תופעות לוואי במערכת העיכול, עם איבוד
משקל שאינן רצויות בפנקראטיטיס כרונית. קבוצת תכשירים אחרת, thiazolidinediones, לא מומלצת בגלל הקשר שלהם לאצירת נוזלים,
לאי-ספיקת לב גדושה, ובעיקר השפעתם בהגברת הסיכון לשברים.

חולים עם סוכרת type 3C, מראים קווים מקבילים
לסוכרת type 2, בהקשר לפּתו-פיזיולוגיה של הפגם בהפרשת incretin ולכן יכולים להפיק תועלת מתרפיה המבוססת על incretin (Knop ב-Danish Medical Bulletin משנת 2010).
אמנם תרפיה מבוססת-incretin (כגון אנאלוגים של GLP-1 או מעכבים של DPP-IV), מעודדים הפרשת
אינסולין, השימוש שלהם באלה עם סוכרת type 3C נשלל לאחר דיווחים על
הופעת פנקראטיטיס מושרית על ידי תרופות אלו (Elashoff וחב' ב-Gastroenterology משנת 2011, ו-Iyer וחב' ב-Diabetes Care משנת 2013).
בנוסף, אנאלוגים של GLP-1 מפחיתים תיאבון וגורמים
להפחתת משקל, שאינה רצויה בחולים אלה (Larsen ב- British Journal of Diabetes &
Vascular  Diseases משנת 2008). כרגע אין גם נתונים לגבי השימוש במעכבי potential
sodium–glucose cotransporter 2  באלה עם סוכרת type 3C שכן אחת מתופעות הלוואי של תכשירים אלה היא ירידה במשקל שאינה
רצויה להם (Cefalu ו-Riddle ב-Diabetes Care משנת 2015, ו-Meyer ו-Giese ב- Current Opinion in Gastroenterology משנת 2015).

כיוון שרוב אלה עם סוכרת type 3C סובלים מחסר אינסולין,
הטיפול במתן אינסולין סביר, והוא גם הטיפול המועדף במקרי סוכרת type 3C כתוצאה מ-cystic fibrosis. בתרחיש האחרון טיפול
באינסולין משפר תפקוד הריאות, משפר את הסטאטוס התזונתי, את הבקרה על רמת גלוקוזה
בדם, ואף מפחית תמותה (Rolon וחב' ב-Acta Pediatrica משנת 2001, ו-Mozzillo וחב' ב-Pediatric Diabetes משנת 2009). בסוכרת type 3C מתקדמת, מתן רב-פעמי של אינסולין יכול להיות על פי ההנחיות לחולי
סוכרת type 1, או אף שימוש במשאבת אינסולין תת-עורית. יחד
עם זאת, יש להקפיד לא לגלוש למצבי היפו-גליקמיה, בעיקר בחסר של הפרשת גלוקגון מתאי
α המשמש מווסת להפרשת אינסולין (Larsen וחב' ב-Acta Endocrinologia  משנת
1988).

תרופות חדשות ומבטיחות:
פוליפפטיד פנקראטי (PP) נראה תכשיר מבטיח לטיפול
בסוכרת type 3C, משנית לפנקראטיטיס כרונית (Sun וחב' ב-American Journal of Surgery משנת 1986, ו-Brunicardi וחב' ב-  Journal of Clinical
Endocrinology & Metabolism משנת 1996,
ו-Rabiee ב- J Diabetes & Science Technology משנת 2011).
טיפול זה מגביר את ביטוי הקולטנים של אינסולין בכבד, ובכך מאפשר ניצול יעיל של
האינסולין שבצירקולציה (Hennig וחב' ב-Peptides משנת 2002, ו- Andersenוחב' ב-Pancreas משנת 2013). פורמולציה חדישה של PP במיצלות יציבות של פוספוליפיד נמצאה עוקפת את המכשול של תקופת
מחצית החיים הקצרה של PP, ונמצאה בעלת פעילות
נוגדת-סוכרת במודל של מכרסמים לסוכרת פנקראטוגנית (Banerjee ו-Onyuksel ב-Nanomedicine משנת 2013).

התבטאות קלינית:
כיוון שאי-ספיקה אקסוקרינית בדרך כלל מקדימה אי-ספיקה אנדוקרינית
בפנקראטיטיס כרונית, רוב המטופלים עם סוכרת type 3C הם בעלי היסטוריה של פנקראטיטיס עם כאבי בטן, צואה שומנית ובעיות
עיכול עם חסכים תזונתיים ואי-סבילות לגלוקוזה. השינויים במטבוליזם של גלוקוזה
מתחילים באופן א-תסמיני או עם היפר-גליקמיה קלה, ופרקי זמן של אי-סבילות לגלוקוזה
יכולים להתגלות רק במצבי עקה, מחלה כלשהי או טיפול בגלוקו-קורטיקואידים. מאוחר
יותר במהלך המחלה, יש התקדמות לסוכרת שַׁבְרִירִית המאופיינת על ידי היפוגליקמיה
תכופה, בגין איבוד מתמשך של הפרשת אינסולין מתאי β, אך גם מהפרשת גלוקגון מתאי α,
באופן שטיפולים באינסולין עלולים באופן בלתי צפוי לגרום להיפוגליקמיה (Larsen וחב' ב-Acta Endocrinologia משנת 1988).
שלא בדומה לסוכרת type
1 המחסור בתאי β בסוכרת type 3C הוא רק לעתים רחוקות מוחלט, כך שאלה עם הסוג האחרון של סוכרת רק
לעתים נדירות מגיעים לתרחיש של קטו-אצידוזיס.

בטבלה למטה מסוכמים המאפיינים הקליניים של שלושת סוגי הסוכרת: 

הגורמים לסוכרת type 3C הם מחלה פנקראטית,
פנקראטיטיס כרונית, וחסר גנים בקבוצת E2F (Bellin וחב' ב-Pancreatology משנת 2014).
הסיבוכים של סוג סוכרת זה זהים לאלה המופיעים ב-2 סוגי הסוכרת הידועים, הכוללים
רטינופתיה, נפרופתיה, נוירופתיה ומחלה קרדיו-וסקולארית. סוכרת פנקראטוגנית מסוג 3C, היא צורה של סוכרת שניונית שהגורם העיקרי
להיווצרותה היא פנקראטיטיס כרונית. גם סוכרת על בסיס cystic fibrosis עלולה להיות גורם לסוג סוכרת "חדש" זה. כיוון שסוכרת
במקרי cystic
fibrosis כרוכה בסטאטוס התזונתי
הגרוע ביותר, ההערכה והטיפול בה דורשים התייחסות ספציפית יותר (Moran וחב' ב- Diabetes Care משנת 2010).
אכן לאחרונה ה-ADA פרסם הנחיות פרטניות לטיפול בסוכרת על רקע
פנקאטיטיס כרונית (Rickels וחב' ב-Pancreatology משנת 2013, ובדומהHart  ו-Chari פרסמו בשנת 2015 ב-Pancreapedia התייחסות
לסוכרת פנקראטולוגית בגלל סרטן הבלוטה, שגם היא ראויה להתייחסות ולטיפול ספציפי.

החמצת האבחון של סוכרת type 3C: 
בסקר אפידמיולוגי שנערך בגרמניה מצאוEwald  וחב' ב- Diabetes Metabolic Research
Review  משנת 2012, שכמעט 10% מכלל מקרי הסוכרת יכלו
להיות מסווגים בסוכרת type 3C, עם פנקראטיטיס כרונית
כגורם האטיולוגי השכיח ביותר שהיווה כ-80% מכלל המקרים של סוכרת type 3C.
רוב מקרים של סוג סוכרת אחרון זה אובחנו במקור בשוגג כסוכרת type 2. על מנת לשפר את ההכרה בסוכרת פנקראטוגנית, הציעוEwald  ו-Bretzel ב- European Journal of Internal Medicineמשנת 2013 מספר קריטריונים אבחוניים לסוכרת type 3C:
א) נוכחות של אי-ספיקה פנקראטית אקסוקרינית (על ידי ביצוע של בדיקת רמת האנזים
אלסטאזה -1 בצואה תוך שימוש בנוגדן חד-שבטי;
ב) ראיות בשיטות הדמיה לפתולוגיה של הפנקריאס על ידי בדיקת על-שמע אנדוסקופית, MRI או CT;
ג) היעדר נוגדנים עצמיים המאפיינים סוכרת type 1, ופגמים הפרשתיים של
פוליפפטיד פנקראטי (PP), incretin או אינסולין, בהיעדר ראיות ביוכימיות או קליניות של עמידות
לאינסולין. יחד עם זאת יש דרגה של חפיפה בין מטופלים המאובחנים זמן רב כלוקים
בסוכרת type 1 או type 2, שכן חסר מוכח של הפרשת
אינסולין ב-2 סוגי סוכר אלה, כרוך לעתים באטרופיה של הלבלב ובאי-ספיקה אקסוקרינית.

בהופעת תסמיני סוכרת, האבחנה המבדלת בין סוכרת type 2 לבין סוכרת type 3C מהווה אתגר של ממש שכן
סוכרת type 2 מופיעה כיום ב-8% מהאוכלוסייה הכללית,
ושכיחות כה גדולה מצדיקה זיהוי של הסוג הפחות מוכר עד כה של המחלה.
סוכרת type 2 המאופיינת על ידי תנגודת לאינסולין, עשויה
להיות מאובחנת או על בסיס היפר-אינסולינמיה או על בסיס acanthosis nigricans בו מופיעים גידולים רבים דמויי יבלת בצוואר,
במפשעה ובבית השחי, שיכולים להיות שפירים או ממאירים.
כאשר הספק עדיין קיים, ניתן להתבסס על היסטוריה אישית או משפחתית של אירועי
פנקראטיטיס קודמים (Das וחב' ב-Gut משנת 2014). גישה אבחונית נוספת היא על ידי הדגמה של חסר תגובה של
הפוליפפטיד PP)) לבליעה של תערובת פריטי מזון.

פנקראטיטיס כרונית מאופיינת על ידי דלקת הבלוטה ותהליכי לייפת (fibrosis) המוליכים להרס בלתי-הפיך של 
הרקמה האנדוקרינית והאקסוקרינית. בעוד שהנזק לשימוש מופרז באלכוהול עדיין
מקובל כסיבה האטיולוגית השכיחה ביותר לפנקראטיטיס כרונית, אטיולוגיות נוספות כוללות
עישון, היפרקלצמיה, היפרליפידמיה ואי ספיקת כליות כרונית.

סיבות חסימתיות לפנקראטיטיס כרונית הן הצטלקויות או גידול החוסמים את
תעלות הלבלב, ציסטות פּרה-אמפּוּלריות בלבלב, pancreas divisum שהיא אנומליה מולדת באנטומיה של תעלות הלבלב, באופן שתעלת לבלב
אחת לא נוצרת כבר בשלב העוברי, ונותרת כ-2 תעלות נפרדות, קדמית ואחורית.
סיבה חסימתית נוספת ידועה כ-groove pancreatitis, המשפיעה על האזור
האנטומי בין ראש הלבלב, התריסריון וצינור המרה. סיבות גנטיות יכולות להתבטא במוטציות
שונות בגנים PRSS1 או PRSS2, כמו גם cystic fibrosis. סיבה אפשרית נוספת אם כי נדירה יחסית היא
דלקת לבלב תורשתית, שעלולה להיגרם מפגם בגן המקודד לטריפסינוגן באופן
בו אנזים זה נותר
משופעל (במקום להיות בצורת זימוגן בלתי פעיל המשופעל רק בשעת הצורך) ובכך נגרם הרס
של תעלות הלבלב.

סיבות אידיופתיות – חלק לא מבוטל מן החולים (25% מן החולים בארה"ב)
מסווגים כבעלי דלקת לבלב כרונית מסיבה שאינה ידועה. סיבות אוטואימוניות – דלקת
לבלב המקושרת גם למחלת Sjogren, מחלות מעי דלקתיות, שחמת כבד ראשונית
ועוד.
דלקת אוטואימונית של הלבלב אינה תופעה שכיחה, ומאופיינת בתסמינים קליניים
שונים הכוללים כאבי בטן אולם
ללא ההתקפים המקובלים של פנקראטיטיס חריפה,
היווצרות בצקת והגדלה של הלבלב באופן המדמה קרצינומה של
הלבלב.

הנה כי כן, למרות שאין כל סיבה "לחגוג" לידתה של מחלה חדשה,
הרי שאין חיוני יותר מאשר הבהרת נתונים קליניים המיוחסים למחלה "אחרת".
סוכרת לשלוש צורותיה, מתקרבת לאט ובבטחה אל ראש רשימת המחלות התוקפות את האנושות,
וחשוב להבין את הצרה הצרורה הזו על צורותיה, כדי שניטיב להימנע ממנה, או לפחות
לטפל בה.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.