ההתנהלות עם שחמת הכבד (צירוזיס) וסיבוכיה – חלק א

פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

צירוזיס משפיעה על בערך 2.2 מיליון אמריקנים. משנת 2010 ועד 2021, התמותה השנתית מצירוזיס עלתה מ-14.9 מקרי מוות לכל 100,000 אוכלוסייה עד ל-21.9 מקרי מוות לפלח אוכלוסייה זה.

הסיבה השכיחה ביותר לצירוזיס בארה"ב כוללת צריכת אלכוהול שהיא הגורמת ל-45% ממקרי הצירוזיס. סיבות אחרות לצירוזיס במדינה זו הן מחלת כבד לא-אלכוהולית (26%), והדבקה בנגיף הפאטיטיס C (41%).
הסובלים מצירוזיס חווים התכווצויות שרירים (64%), גרד (39%), איכות שינה ירודה (63%), ותפקוד מיני ירוד (53%). צירוזיס יכולה להיות מאובחנת על ידי ביופסיה של הכבד, אך יכולה להיות מאובחנת בשיטות לא חודרניות כמו אלסטוגרפיה, המודדת את קשיחות הכבד ביחידות של kilopascals (להלן kPa), והיא יכולה לאשר צירוזיס ברמות של kPa 15 או יותר מכך.
בערך 40% מאלה עם צירוזיס, מאובחנים כאשר הם סובלים מסיבוכים כגון מיימת או אנצפלופתיה כבדית. משך ההישרדות הממוצע לאחר אבחון של שני הסיבוכים האחרונים, הוא 1.1 שנה, ו-0.92 שנה, בהתאמה.

בקרב אלה עם מיימת השכיחות השנתית של פריטוניטיס בקטריאלי ספונטני היא 11%, והשכיחות השנתית של תסמונת הפטו-כלייתית היא של 8%; התרחיש האחרון כרוך בהישרדות ממוצעת של פחות משבועיים.
בערך, 1-4% מהמאובחנים עם צירוזיס, מפתחים קרצינומה הפטו-תאית מדי שנה, הכרוכה בהישרדות של 5 שנים ב-20% מתוכם.

בניסוי קליני אקראי שנמשך 3 שנים, ב-201 מאובחני צירוזיס עם יתר לחץ-דם שערי, חוסמי β לא סלקטיבים (כגון carvedilol או (propranolol הפחיתו את הסיכון לדה-קומפנסציה או מוות בהשוואה לפלצבו (16% לעומת 27%).
שילוב של אנטגוניסט של אלדוסטרון ומשתני לולאה הם בסבירות גבוהה יותר לפתור בעיית מיימת (76% לעומת 56%) עם שיעורים נמוכים יותר של היפר-קלמיה (4% לעומת 18%).
במטה-אנליזה של ניסויים אקראיים שכללו 705 מאובחני צירוזיס, נמצא שטיפול עם lactulose, היה כרוך בתמותה מופחתת בהשוואה לפלצבו (8.5% לעומת 14%), וכן נמדדה ירידה בסיכון לאנצפלופתיה כבדית (25.5% לעומת 46.8% בניסויים אקראיים שכללו 1,415 מטופלים. בניסוי קליני אקראי שכלל 300 מטופלים, terlipressin שיפר את שיעור היפוך של תסמונת כבדית-כלייתית מ-39% ל-18%.
בניסוי אחר נמצא ש-hydroxyzine משפר את איכות השינה, ש-taurine מפחית את התכווצויות השרירים, וכן ש-tadalafil משפר את התפקוד המיני בגברים
(Tapper ו-Parikh ב-British Medical Journal משנת 2018).

צירוזיס מוגדרת בהמרה פיברוטית של רקמת כבד שיכולה להיגרם ממחלת כבד כרונית. רוב מקרי הצירוזיס נובעים כאמור מצריכת אלכוהול מרובה, מהפטיטיס C או ממחלת כבד שומני לא-אלכוהולית, אם כי חלק החולים הם בעלי סיבות חופפות (Serper חב' ב-American Journal of Gasrtroenterology משנת 2023).
אלא שהיום הפטיטיס C הוא בר-ריפוי עם תכשירים אנטי-נגיפיים ישירים, ורוב מקרי הצירוזיס מקורם במחלת כבד שומני לא אלכוהולית (להלן NAFLD) מתרחיש הנובע מצריכת אלכוהול מוגזמת (Flemming וחב' ב-Hepatology משנת 2021).

התוצאים של צירוזיס יכולים להשתפר עם תרפיות המכוונות כנגד האטיולוגיה של צירוזיס (Aminian וחב' ב-JAMA משנת 2021, van der Meer 2012 וחב' ב-JAMA משנת 2012, Liaw וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2004, Poupon וחב' ב-Gastroenterology משנת 1997, Lamers וחב' ב-Journal of Hepatology משנת 2010 ו-Xie וחב' ב-Hepatology Research משנת 2014), וסיבוכיה (Bass וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2010, Maharashi וחב' ב-Clinical Gastroenterology & Hepatology משנת 2016, Angeli וחב' ב-Gut משנת 2010, Sort וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 1999 ו-Wong וחב' באותו כתב-עת משנת 2021).

אפידמיולוגיה:

במחקר שכלל 68,673 מטופלים מה-Veterans Administration בשנים 2020-21, הסיבות לצירוזיס היו הפטיטיסC (24.0%), קשורות לצריכת אלכוהול (27.9%), קשורות ל-NAFLD (25.9%), קשורות להפטיטיס C ולצריכת אלכוהול (17.4%) וקשורות למצבים אחרים (3.7%).
מטופלים מאובחנים עם צירוזיס היו בגיל ממוצע של 59.5 עד 62.4 שנים (Beste וחב' ב-Gastroenterology משנת 2015, ו-Asrani וחב' ב-American Journal of Gastroenterology משנת 2022).
יחד עם זאת, כיום צירוזיס שכיחה יותר בקרב אנשים צעירים יותר. השכיחות של צירוזיס הייתה 46.9 לכל 100,000 בקרב בני 35 שנה, בהשוואה גיל 32.6 שנה בקרב ילידי 1945 עד 1960 (Flemming וחב' ב-Lancet Gastroenterology & Hepatology משנת 2019).
בין 54 ל-60% מבין המאובחנים עם צירוזיס הם גברים (Tapper וחב' ב-Hepatology Communication משנת 2019).
התמותה מצירוזיס גדלה מ-1.1 ל-3.3 לכל 100,000 בני 25-34 שנים בין השנים 2010 עד 2020, וזאת ללא ספק מהגדלה בצריכת אלכוהול בשנים אלה.

פתו-פיזיולוגיה של צירוזיס:

פגיעה דלקתית כרונית בכבד משפעלת מקרופאגים וכן את המיו-פיברובלסטים הכבד, מה שמגביר את הצטברות קולאגן (פיברוזיס) במשתית החוץ-תאית.
תהליך זה פוגע בקשר בין הפטוציטים וסינוסואידים בהם יש שפיעת דם, וגורם ליצירה של קשרירים (nodules) של פיברוזיס, ומונע שפיעת דם מה שגורם ליתר-לחץ-דם שערי.
פגיעה כרונית בכבד, גורמת לאיתות מוגבר של מכווץ עלי דם (כגון endothelin-1), ומפחית יצירה של של מרחיבי כלי-דם (vasodilators) כגון nitric oxide (NO), מה שמגביל שפיעת-דם סינוסואידית.
פגיעה דלקתית מאלכוהול או מכבד שומני, גם כן מגבירה את התנגודת הווסקולרית. ב-NAFLD כמו גם במחלת כבד אלכוהולית, גורמים תורשתיים במטבוליזם של ליפידים, נכרכו עם התקדמות מחלת הכבד (Whitfield וחב' ב-Journal of Hepatology משנת 2022).
בנוסף, פגיעת כבד כרונית גורמת לאובדן של הפטוציטים ומפחיתה את יכולת הכבד לפעול מטבולית, כולל סינתזה של חלבונים, דה-טוקסיפיקציה, אגירת חומרי מזון, ופינוי של בילירובין.
חלבונים המסונתזים בכבד כוללים אלבומין, הורמונים דוגמת תרומבו-פויאטין האחראי ליצירת טסיות, וגורמים המו-סטתיים כגון פרו-קואגולנטים ואנטי-קואגולנטים (Northup וחב' ב-Hepatology משנת 2021).

במהלך השנים, מטופלים עלולים להתקדם מצירוזיס ללא ביטוי קליני, למצב של צירוזיס בלתי נשלטת עם שטפי-דם בדָּלִיּוֹת מיימת או אנצפלופתיה כבדית.
יתר לחץ-דם שערי, המוגדר כגרדיאנט לחץ של 10 מ"מ כספית או גדול ממנו בין הווריד ההפאטי והשערי, מעודד יצירת דליות.
פגיעה בשפיעת הדם השערית, גורמת להחזר מופחת של הלב, ומפחית את נפח הדם המרכזי, מה שמגביר את פעילות ה-renin בפלזמה, מגביר את הזיקה של אבוביות הכליה לנתרן, מגביר את כיווץ כל הדם הכלייתיים, מגביר את יצירת מיימת, היפונתרמיה ופגיעה כלייתית.
הגברת לחץ-דם שערי, משרה מיימת מהסינוסואידים הכבדיים, הגברת הלחץ הסינוסואידי, מגבירה יצירת לימפה, שנשפכת מכלי הדם לפריטונאום.
טוקסינים שמקורם במעי כגון אמוניה ותוצרי חיידקים, משרים דלקת סיסטמית, גורמים לאנצפלופתיה כבדית (Haj ב-American Journal of Gastroenterology משנת 2020).
הנוכחות של פיברוזיס ונזק כבדי בגין תהליכי הדלקת, תורמים לנזקים גנטיים ואפיגנטיים, המוליכים לקרצינומה הפטו-צלולרית.

אבחון של צירוזיס:

ההיסטוריה הרפואית ובדיקות גופניות, עשויות לאבחן מטופלים עם צירוזיס או כאלה הנמצאים בסיכון לפיברוזיס (Udell וחב' ב-JAMA משנת 2012).
רוב הממצאים בבדיקה גופנית אינם רגישים לצירוזיס, אם כי אחדים הם בעלי ספציפיות של מעל 90%: אלה כוללים צהבת, אטרופיה של האשכים, שעירות גוף מופחתת, אדמומיות של כפות הידיים, גינקומסטיה (או צמיחת רקמת שד בגברים, caput medusa (או הצטברות כלי-דם סביב הטבור), Terry nails (או דיסקולורציה של הציפורניים, או telangiectasia של הפנים (טלנגיקטזיות הם כלי דם קטנים מורחבים, המוכרים גם בשם ורידי עכביש).
כיום אין המלצות לסקר אוכלוסייה לאבחון צירוזיס (Rinella וחב' ב-Hepatology משנת 2023). ביופסיה של הכבד נחשבת לקריטריון הסטנדרטי לאבחון צירוזיס, אם כי טכניקה זו מומרת לשיטות לא חודרניות בשנים האחרונות להערכת תהליכי פיברוזיס.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.

31/03/2024
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן