ההתנהלות בתרחישים חריפים של דלקת בכליה ובאגן הכליה: פּיֶאלוֹנפריטיס

פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע,  המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה  לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

פיאלונפריטיס חריפה היא תרחיש חמור ושכיח באופן יחסי, של זיהום בקטריאלי של הכליות ואגן הכליות. בארה"ב בלבד נרשמים מדי שנה 250,000 ביקורים אצל רופא, ו-200,000 אשפוזים (Nicole ב-Clinical Microbiology News משנת 2002, Foxman וחב' ב-Annals in Epidemiology משנת 2003 ו-Czaja וחב' ב-Clinical Infectious Diseases משנת 2007).

אפידמיולוגיה ומיקרוביולוגיה:

השיעור הגבוה ביותר של פיאלונפריטיס הוא בקרב נשים בריאות בגיל 15-29 שנה. החיידק E. Coli אחראי לכ-90% מכלל המקרים של פיאלונפריטיס בלתי-מסובכת (Scholes וחב' ב-Annals of Internal Medicine משנת 2013, ו-Talan וחב' ב-Emergency Infectious Diseases משנת 2016).

סקירה סיסטמתית של 8 ניסויים מבוקרים ואקראיים שכללו ביחד 2,515 נבדקים, הראתה שיעורי הצלחה דומים בטיפול באלה עם פיאלונפריטיס לא- מסובכת לתקופה של 5-7 ימים, או לתקופה של 14 ימים באנטיביוטיקה ממשפחת ה-fluoroquinolones. לעומת זאת, בתת-קבוצה של 2,017 גברים, בניסוי מבוקר ואקראי, נמצא שטיפול ב-ciprofloxacin למשך 14 יום, היה עדיף על טיפול של 7 ימים, מבחינת שיעורי הריפוי לטווח קצר.

להלן גורמים מסבכים במצב של פיאלונפריטיס על פי Ramkrishnan ו-Scheid ב-American Family Physician משנת 2005:

א) מבנה אנטומי לא תקין של מערכת השתן, עד כדי חסימה;
ב) צנתורים כרוניים או כל התקן חודרני אחר;
ג) מערכת חיסון מדוכאת;
ד) סיכון מוגבר של זיהום חיידקי עמיד לתרופות;
ה) מגדר גברי;
ו) גיל מתקדם, תשישות;
ז) הריון;
ח) תחלואה משמעותית כסוכרת, השתלת איברים, אנמיה חרמשית.

נכון לשנת 2014 עמידות של E. Coli ל-trimethoprim/sulfamethoxazole או ל-fluoroquinolone בארה"ב, נמצאה בשיעורים של 35% ו-10%, בהתאמה. אורגניזמים פּתוגנים לדרכי השתן, המייצרים את האנזים β-lactamase, גילו עמידות לטיפול בצפלוספורינים מהדור השלישי והרביעי, ושכיחותם של החיידקים הללו נמצאת בקו-עלייה בארה"ב ובאופן גלובלי.

להלן גורמי-סיכון התפתחות עמידות חיידקים לתרופות בפיאלונפריטיס חריפה (על פי Gupta וחב' ב-Clinical Infectious Diseases משנת 2011):

א) אי-סדירות אורולוגית;
ב) שהייה מחוץ לארה"ב במהלך 30 הימים האחרונים;
ג) צנתרים קבועים בדרכי השתן;
ד) אשפוז בבתי חולים או במוסדות לקשישים במהלך 3 חודשים קודמים;
ה) היסטוריה של פיתוח עמידות לחיידקים המייצרים β lactamase;
ו) טיפולים בתרופות אנטי בקטריאליות במהלך 3 החודשים האחרונים (בעיקר ב-fluoroquinolones או בפניצילין לטיפול אנטי-פסאודומונס).

אבחון:

כאב בצדי הגוף ורגישות בנוכחות מוגלה בשתן (pyuria), הם סימנים מובהקים של פיאלונפריטיס שעשויים להבדיל אותו מזיהומים אחרים בדרכי השתן (Colgan וחב' ב-American Family Physician משנת 2011, ו-Johnson ו-Russo באותו כתב עת משנת 2018). חום בדרך כלל גבוה אך אינו נחשב תסמין אוניברסלי. תסמונות של דרכי השתן התחתונות (כגון תכיפות מתן שתן, תחושת דחיפות למתן שתן, או מוגלה בשתן), יכולים לא להופיע ב-20% מהמקרים. תסמינים אחרים של פיאלונפריטיס כוללים חום, צמרמורת, חולשה, בחילה, הקאות, כאבי בטן, רגישות בטנית ובמעלה האגן, קצב לב מואץ או לחץ דם נמוך.

בדיקות אבחוניות:

יש לבצע לכל הנחשדים לפיאלונפריטיס תרבית שתן כולל בחינת רגישות לתכשירי אנטיביוטיקה שונים, ורצוי לבצע את בדיקת תרבית השתן לפני תחילת הטיפול האנטיביוטי. רצוי לא ליטול שתן לבדיקת התרבית על ידי צנתור (Bray ו-Corry ב-New Zeeland Nurses Journal משנת 1979, Immergut וחב' ב- Urology משנת1981, ו-Bradbury ב-Journal R College of General Practice משנת 1988).

פרופיל מטבולי בסיסי וספירת דם כללית,  עשויים לסייע  בהערכת החומרה , ויכולים לאתר סיבוכים,  ובעיקר אי ספיקת כליות (Kang וחב' ב-American Journal of Emergency Medicine משנת 2013). סמנים בנסיוב לדלקת לא סייעו לאבחון או לטיפול בפיאלונפריטיס (Seo וחב' ב- American Journal of Emergency Medicineמשנת 2016, Park וחב' באותו כתב עת משנת 2013, Stalenhoef וחב' ב-BMC Infectious Diseases משנת 2019, ו-Claessens וחב' ב-Clinical Microbiological Infection משנת 2010).

תרבית שתן צריכה להתבצע רק במצבים של אי-ודאות אבחונית, לדוגמה, כאשר המטופלים אינם משתפרים תוך 48-72 שעות, או כאשר בתרבית שתן קודמת לא צמח שום פתוגן במקרים שהמטופלים כבר נטלו אנטיביוטיקה קודם לכן, או אלה עם צנתר קבוע. תרביות דם מתקבלות חיוביות ב-10% מהנבדקים עם פיאלונפריטיס חריפה, אך נוכחות של בקטרמיה רק לעתים נדירות משפיעה על הטיפול (Karakonstasis ו-Kalemaki ב-Infectious Diseases משנת 2018, Chen וחב' ב-Journal of Infection משנת 2006, Gomi וחב' ב-Cochrane Database Systemic Review משנת 2015, ו-Kim וחב' ב-Infection & Chemotherapy משנת 2017).

לא מומלץ להקדים ולבצע בדיקות הדמיה במקרים לא מסובכים של פיאלונפריטיס (Nicolaidis וחב' ב-Journal of American College of Radiology משנת 2018). בדיקות הדמיה אבחוניות לאיתור חסימה או אי-סדירות מבנית, צריכות להילקח בחשבון במצבים הבאים (על פי van Nieuwkoop וחב' ב-Infectious Diseases משנת 2010): ספסיס, חשד לאבני כליות, אי-תגובה לטיפול מקובל תוך 48-72 שעות, אי-סדירות אורולוגית ידועה, אי ספיקת כליות חדשה עם GFR הנמוך או שווה ל-40 מ"ל/דקה/1.73 מ2. כאשר מחליטים על ביצוע CT של הבטן והאגן יש להשתמש בחומר ניגוד (Soulen וחב' ב-Radiology משנת 1989).

אם השימוש בחומר ניגוד אינו מקובל (כמו בהיריון) יש לבצע אולטרה-סאונד ובדיקת MRI.

הטיפול:

הטיפול במקרים של מאושפזים לעומת מטופלים במרפאות חוץ: התנהלות במקרים אלקטיביים של פיאלונפריטיס לא מסובכת המסוגלים לשאת אנטיביוטיקה פומית ללא סימנים קליניים של ספסיס.

ההפניה לאשפוז תיתכן במצבים הבאים:

א) מצבים מוחלטים – הישנות של חסימות בדרכי השתן; כישלון טיפול במקרים אמבולטוריים; אי-סבילות לאנטיביוטיקה פומית; היריון; ספסיס; מצב גופני כללי לא יציב.
ב) מצבים יחסיים – חולשה או תמיכה חברתית לא מספקת; סיכון גבוה לזיהומים או עמידות לתרופות רבות; זיהומים שנרכשו באשפוז קודם; כאב חמור; תחלואות משמעותיות מקבילות כגון סוכרת, ממאירות, מחלת תאים חרמשיים, מערכת חיסון פגועה.
באשפוז מתבקש עירוי נוזלים לווריד במקרים בהם אין עדות לספסיס (Ward וחב' ב-Annals of Emergency Medicine משנת 1991).

כל המטופלים עם פיאלונפריטיס אמורים לקבל טיפול תומך כגון שתייה מרבה או עירוי תוך-וריד של נוזלים, משככי כאבים, נוגדי חום, ותכשירים נגד בחילות והקאות. מטופלים עם ספסיס אמורים לקבל עירוי תוך-ורידי של תמיסת מלחים מינרליים (crystalloid fluid) במינון של 30 מ"ל לק"ג משקל גוף במהלך השעה הראשונה לאחר האשפוז (Kay וחב' ב-JAMA משנת 2018).

טיפול אנטי-מיקרוביאלי:

אין להשתמש ב-nitrofurantoin או ב-fosfomycin שאינם מגיעים לריכוזים נאותים בכליות ואינם ראויים לטיפול בפיאלונפריטיס.
חלופות של אנטיביוטיקה פומית למטופלים אלקטיביים כוללות את הטיפולים הבאים:

א) Amoxicillin/clavulanate (שם מותג (Augmentin במינון של 875mg/125 mg פעמיים ביום למשך 10-14 יום. ניתן לשימוש בהריון יעיל כנגד אנטרוקוקים אך לא כנגד פתוגנים אחרים בגלל יצירת עמידות.

ב) Cefixime  (שם מותג Suprax) במינון של 400 מיליגרם אחת ליום למשך 10-14 יום. ניתן לשימוש בהיריון, אך עם ראיות מוגבלות של שימוש.

ג) Cefpodoxime במינון של 200 מיליגרם פעמיים ביום, למשך 10-14 יום. ניתן לשימוש בהיריון, אך עם ראיות מוגבלות של שימוש.

ד) Cephalexin (שם מותג Keflex) במינון של 500 מיליגרם פעמיים ביום, למשך 10-14 יום, ניתן לשימוש בהיריון, אך יש יצירת עמידות מוגברת.

ה) Ciprofloxacin במינון 500 מיליגרם פעמיים ביום, למשך 7 ימים, ללא כל חשש לטרטוגניות.

ו)  Ciprofloxacin בשחרור אטי במינון של 1,000 מיליגרם ליום למשך 7 ימים, ללא כל חשש לטרטוגניות.

ז) Levofloxacin (שם מותג Levaquin) במינון של 750 מיליגרם אחת ליום, למשך 5 ימים, ללא כל חשש לטרטוגניות.

ח) Trimethprim/sulfamethoxazole 160/800 מיליגרם פעמיים ביום למשך 14 יום, אך אסור לשימוש בהריון.

ל-fluoroquinolone ול-trimethoprim/sulfamethoxazole  יש ראיות של בטיחות גבוהה, ובתור תכשירי טיפול של קו-ראשון יש להם יעילות של 90%. אם עמידות לתכשיר פומי עולה מעל 10%, מומלץ לעבור לטיפול בתכשיר בעל ספקטום-רחב שהפרשתו אטית, כגון ceftriaxone, ertapenem (שם מותג Invanz) או אמינוגליקוזידים, אמורים להינתן בזמן שממתינים לתוצאות הרגישות על פי Wagenlehner וחב' ב-New England journal of Medicine משנת 2019:

החלופות של טיפול התחלתי בעירוי ורידי בשילוב עם טיפול פומי במצבי פיאלונפריטיס חריף:

א) Ceftriaxone בטיפול חד פעמי של 1 גרם שנתן לשימוש בהריון.
ב) Ertapenem בטיפול חד פעמי של 1 גרם שניתן לשימוש בהריון, יעיל כנגד פתוגנים מושהים פעולה מייצרי β-lactamase.
ג) Gentamicin טיפול חד פעמי של 5 מיליגרם לק"ג משקל. לא ניתן לשימוש בהריון, עלול להיות נפרוטוקסי.
ד) Plazomicin (שם מותג Zemdri) במינון של 15 מיליגרם חד פעמי לק"ג משקל.
זהו תכשיר חדש עם פעילות מושהית כנגד פתוגנים מייצרי β-lactamase.
תכשירי β-lactam פומיים נחותים בהשוואה ל- trimethoprim/sulfamethoxazoleואין להשתמש בהם כטיפול קו-ראשון.

מטופלים עם פיאלונפריטיס קל עד מתון באשפוז אמורים לקבל עירוי ראשוני אנטיביוטי עם החלופות הבאות:

א) Cefepime במינון 1-2 גרם חד פעמי, ניתן לשימוש בהריון, ואם יש חשד לזיהום עם Pseudomonas aeruginosa, מומלץ לטפל במינון 2 גרם אחת ל-8 שעות.
ב) Ceftriaxone במינון 1 גרם אחת ליום וניתן לטיפול בהריון.
ג) Ciprofloxacin במינון 400 מיליגרם אחת ל-12 שעות. אין סיכון לטרטוגניות, טוב גם לטיפול פומי אם נסבל.
ד)  Gentamicin במינון של 5 מיליגרם לכל ק"ג משקל אחת ליום. אין להשתמש בהיריון, ועלול להיות נפרוטוקסי.
ה) Levofloxacin במינון 750 מיליגרם אחת ליום. אין סיכון לטרטוגניות, טוב גם לטיפול פומי אם נסבל.
ו) Piperacillin/tazobactam במינון של 3.4-4.5 גרם אחת ל-6 שעות.
ניתן לטפל בהריון. אם יש חשד של זיהום ב-P aerogenosa יש לטפל במינון 4.5 גרם.

חלופות טיפול אנטיביוטי בעירוי במבוגרים עם ספסיס או באלה עם סיכון מוגבר לזיהום עם פתוגנים מייצרי β- lactamase (Golan ב-BMC Infectious Diseases משנת 2015):

א) Ceftazidime/avibactam במינון של 2.5 גרם אחת ל-8 שעות. אין ביטחון לגבי בטיחותו בהריון.
ב) Ceftolozane/tazobactam במינון של 1.5 גרם אחת ל-8 שעות. אין ביטחון לגבי בטיחותו בהריון.
ג) Ertapenem במינון של 1 גרם אחת ליום. ניתן לטיפול בהריון. מספר חיידקים מייצרי β- lactamase פיתחו נגדו עמידות.
ד) Imipenem/cilastatin במינון של 500 מיליגרם אחת ל-6 שעות. אין ביטחון לגבי בטיחותו בהריון.
ה) Meropenem במינון של 1 גרם אחת ל-8 שעות. אין ביטחון לגבי בטיחותו בהריון.
ו) Meropenem/vaborbactam במינון של 2 גרם אחת ל-8 שעות. אין ביטחון לגבי בטיחותו בהריון.
ז) Piperacullin/tazobactam במינון של 3.7-4.5 גרם אחת ל-6 שעות. ניתן לשימוש בהריון, אך יש יצירה מוגברת של עמידות לשילוב תכשירי זה בחיידקים מייצרי β-lactamase.
ח) Plazomicin (שם מותג Zemdri) במינון של 15 מיליגרם לק"ג משקל אחת ליום. תכשיר חדש עם נתונים מוגבלים לגבי יעילות, ואי ביטחון לגבי בטיחות טיפול בהריון.

משך הטיפולים:

יש ראיות מוגבלות על יעילות של טיפול ב-trimethoprim/sulfamethoxazole לתקופה הקצרה מ-14 יום (Eliakim-Raz וחב' ב-J Antimicrob Chemotherapy משנת 2013).
פיאלונפריטיס חריפה מגיבה לטיפול הראוי תוך 48-72 שעות בלמעלה מ-95% מהמקרים. כדי להחיש שיפור קליני, יש להוציא צנתרים שהיו קבועים שבועיים או אף יותר (Hooton וחב' ב-Clinical Infectious Diseases משנת 2010).

בנשים הרות:

פיאלונפריטיס משפיע על 2% מהנשים בהריון, כאשר ב-80-90% מהמקרים בתרחיש מופיע בשליש השני והשלישי להריון (Vasquez ו-Abalos ב-Cochrane Database Systemic Review משנת 2011). פיאלונפריטיס בהריון כרוך בתחלואה ואף בתמותה משמעותיים, עם שיעורי ספטיסמיה וכשל נשימתי ב-17% ו-7%, בהתאמה (Hill וחב' ב-Obstetrics & Gynecology משנת 2005).
בגלל הסכנה המוחשית, יש לאשפז נשים הרות עם פיאלונפריטיס בהקדם האפשרי (Brooks וחב' ב- Infectious Disease Obstetric Gynecology משנת 1995).

החלופות הטיפוליות בנשים הרות מוגבלות בגין החשש לבטיחות העובר. סקירת Cochrane של 10 מחקרים עם סך של 1,125 נשים הרות מצאה ש-cefazolin או ceftriaxazone יעילים לטיפול. פיאלונפריטיס נשנית ב-6-8% מהנשים ההרות ויש המייעצים טיפול עם nitrofurantoin או cephalexin (שם מותג Keflex) להפחתת הסיכון של הישנות התרחיש (Schneeberger וחב' ב-Cochrane Database Systemic Review משנת 2015).

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע

23/08/2020