ההתנהלות במקרים ממוקמים של סרטן הערמונית: סאגה שההתלבטויות סביבה עדיין קיימות, חלק א`.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

סרטן הערמונית, הוא מהנפוצים בין סוגי הסרטן השונים, כאשר בבריטניה לדוגמה מתגלים מדי שנה 40,000 מקרים חדשים, ומעט יותר מ-10,000 גברים מתים במחלה זו מדי שנה.

בין הגברים, סרטן הערמונית הוא סוג הגידול הממאיר הנפוץ ביותר, והגורם העיקרי לתמותה מבין סוגי הסרטן השונים.

אך למרות הנתונים המרשימים האלה נראה שסוגיות של מניעה, אבחון וטיפול של סרטן הערמונית בשלב הממוקם של המחלה (localized prostate cancer), עדיין שנויים במחלוקת.

כך לדוגמה ההתייחסות למדד השולט כיום של PSA, שבבריטניה אינו מאושר למטרה של סקר אוכלוסייתי (screening), ואף על פי כן מאוד רווח במדינה זו באופן לא רשמי, ואמנם הביא שם לעלייה של פי שלושה במספר מקרי סרטן הערמונית שהתגלו.

בארה"ב, מאז הופעת המדד PSA בשגרת העשייה הרפואית שם בסוף שנות ה-80, למעלה מ-1.3 מיליון גברים אובחנו עם המחלה, כאשר מתוכם כמיליון איש עברו טיפולים כלשהם.

הבה נתייחס תחילה לגורמי הסיכון לסרטן הערמונית:

בראש ובראשונה גיל מתקדם, נטייה מוגברת מבחינה אתנית בשחורים, וסיפור משפחתי של קרוב משפחה מדרגה ראשונה. בין שלושת הגורמים הללו, הגיל המתקדם הוא בבירור הדומיננטי ביותר: נדיר ללקות בסרטן הערמונית לפני גיל 50 שנה, ובערך 80% מהמקרים יתגלו מעל גיל 65 שנה, כאשר 90% מהפטירות תתרחשנה מעל גיל 65 שנה.

למרות שתסמינים של דרכי השתן התחתונות, כגון זרם שתן מוקטן, תכיפות מוגברת של מתן שתן, מתן תכוף של שתן בשעות הלילה, ואי התרוקנות מלאה של שלפוחית השתן, כל אלה שכיחים בגברים קשישים, אך אינם בהכרח קשורים להתפתחות סרטן ערמונית.

אחת הסוגיות המרתקות בשני העשורים האחרונים, היא "הסכנה בגילוי יתר של סרטן הערמונית תוך שימוש במדד של רמת PSA" או מה שנהוג לכנות over-diagnosis.

על ידי קביעת ערכי סף נורמה נמוכים יחסית של PSA שמעליהם יש לכאורה חשד לסרטן הערמונית, ועל ידי ביצוע מספר הולך וגדל של בדיקות רקטאליות-דיגיטאליות, ושל ביופסיות של הבלוטה, יותר מאשר הוכפלה שכיחות   מקרים של סרטן הערמונית, בתוכם אחוז ניכר של גידולים קטנים וממוקמים שייתכן שלא היו מגיעים בדיעבד לכדי משמעות קלינית אמיתית.

האם ניתן למנוע את סרטן הערמונית?

ראיות אפידמיולוגיות מצביעות על כך שהדרך היעילה ביותר להפחית את התרחשות סרטן הערמונית היא על ידי הפחתת ביצוע מדידות PSA, על ידי העלאת סף הנורמה שנקבע בשעתו להגדיר תוצאת PSA חריגה, וכן על ידי הפחתת מספר דגימות הרקמה הנלקחות בביופסיה.

סקירה נרחבת משנת 2012 ב-European Journal of Urology, מעלה שבאותם גברים המבצעים בדיקתPSA , כדאי להתחשב בפרמטרים נוספים כגון גיל, נפח בלוטת הערמונית, וכן היחס בין רמת PSA חופשי לרמת סך- PSA.

התייחסות לכל המדדים הללו עשויה לסייע לזהות את אותם גברים שיכולים להימנע מביצוע ביופסיה של הבלוטה, להם מחלת בלוטה בלתי משמעותית, ועדיין מאפשרים גילוי את אותם מקרים של מחלה מתקדמת בעלת פוטנציאל של יצירת גרורות, מקרים בהם התערבות כמובן מוצדקת.

האסטרטגיה האחרת היחידה הידועה ככזו המפחיתה את התרחשות סרטן הערמונית כרוכה בשימוש במעכבים של האנזים 5-α-reductase, אותם תכשירים המשמשים לטיפול בהגדלה שפירה של בלוטת הערמונית.

יחד עם זאת סקרים (מטה אנליזות) של מחקרים אוכלוסייתיים רחבי-היקף הראו שתכשירים המעכבים את האנזים האמור, אמנם מקטינים את שכיחות של מקרי סרטן הערמונית המתגלים בגברים העוברים בדיקות סקר שגרתיות-תקופתיות, אך עלולים להגדיל את אחוז המקרים בהם מתגלה סרטן ערמונית בשלב מתקדם.

בנוסף מעכבי האנזים reductase-α-5, מגבירים את הסיכון לבעיות זקפה ותפקוד המיני, והן אינם מומלצים כגישה גורפת למניעת סרטן ערמונית.

מחקרים אפידמיולוגיים בהיקף משתתפים נרחב מצביעים על כך שתכשירים נוגדי חמצון, בעיקר ויטמין E וסלניום אינם מפחיתים את התרחשות סרטן הערמונית, ואין כל תועלת בשימוש בהם למטרה זו.

חלופות נפוצות אחרות כגון אספירין, סטאטינים, דיאטות דלות שומן או כאלה על בסיס סויה, ופעילות גופנית אארובית או כזו המבוססת על הרמת משקלות, שהוזכרו ונוסו במחקרים שונים, יעילותם שנויה במחלוקת.

האם גברים אמורים להיבדק לרמת PSA כאמצעי גילוי סרטן הערמונית?

שאלה זו עומדת כבר שנים אחדות במרכזו של ויכוח סוער בין מצדדים ושוללים.

למרות שבדיקת סקר זו רווחת ביותר, שני גופים מקצועיים נחשבים, ה-UK national Screening Committee בבריטניה, וכוח המשימה המניעתית בארה"ב (USPSTF), ממליצים נגד בדיקת סקר זו שכן פירותיו מוגבלים, והם אינם גדולים מהסכנות הנובעות מביצוע הבדיקה.

באוקטובר 2012 התפרסמה בכתב העת Annals of Internal Medicine סקירה מקיפה של Moyer Virginia בה נכללות המלצות של ה-USPSTF בשאלת מדידת PSA במסגרת בדיקות סקר רפואי. ד"ר Moyer היא אחת משני העומדים בראש הסקר של USPSTF המתייחס לבדיקת PSA, ואלה תובנותיה:

גברים אינם אמורים להיוושע מבדיקת PSA, שכן מחקרים לא מצאו הבדלים בסך הכולל של הישרדות (survival) בין גברים שהחליטו באופן אקראי לבצע בדיקת PSA לבין אלה שלא בצעו אותה.

לשאלה "מדוע לא לבצע בדיקת PSA באופן אקראי כבדיקת סקר?" תשובת Moyer היא: כיוון שיש בביצוע בדיקה זו פוטנציאל לגרום לנזק.

עד 13% מהגברים המבצעים בדיקת PSA יקבלו תשובה שיש בה "אזעקת שווא", לפיה התוצאה עלולה להזהיר על אפשרות של סרטן הערמונית, כאשר הנבדקים למעשה נקיים מהמחלה. תוצאות אלה של false alarm עלולות לגרום למצב של לחץ נפשי, כמו גם לביצוע בדיקת ביופסיה חודרנית.

לאורך תקופה של 10 שנים, עד 20% מאלה שקבלו תוצאת PSA חיובית יבצעו ביופסיה. כשליש מאלה שעוברים ביופסיה חשים כאב, או לוקים בדמם, חווים חום גוף מוגבר, או שסובלים מהידבקות בקטריאלית, או שסובלים מבעיות במתן שתן או מהשפעות לא רצויות אחרות.   

לשאלה "האם גילוי מוקדם אינו מציל חיים"?

עונה ד"ר Moyer: לא לכל סוגי הסרטן גילוי מוקדם יעיל באותה מידה. גילוי מוקדם קריטי במקרים של סרטן השד, סרטן צוואר הרחם, וסרטן המעי הגס, אך אין ראיות לכך שגילוי מוקדם של סרטן הערמונית מציל חיים.

זיהוי מוקדם אינו קריטי גם במקרה של סרטן האשכים בדומה לסרטן הערמונית.

לשאלה "האם סרטן אינו קטלני תמיד"?,

עונה Otis Brawley, בכיר באיגוד הסרטן האמריקני ACS: "לא בהכרח! למעלה מ-60% ממקרי סרטן הערמונית לעולם לא היו מתגלים, שכן קצב גידולם איטי במידה כזאת שיש סיכוי טוב שהלוקה בסוג סרטן זה ימות מסיבה אחרת, הרבה לפני שסרטן הערמונית שלו היה מתחיל להוות סכנה בעצמו.    

לשאלה: מהם הסיכונים הנשקפים מעצם הטיפול בסרטן הערמונית"?

על פי Moyer  בסקירתה המצוטטת מאוקטובר 2012, ניתוח של סרטן הערמונית מעלה את הסיכון לגבי אי-נקיטת שתן (דליפת שתן, urinary incontinence) ב-28%, מ-21% באלה שלא עוברים ניתוח ל-49% באלה שעוברים ניתוח.

על פי מקור זה, ניתוח של סרטן הערמונית מגביר את הסיכון של בעיות זקפה

ב-36%, מ-45% באלה שלא עוברים ניתוח, ל-81% באלה העוברים אותו. עוד מוסיפה Moyer שעד 1 מכל 200 מנותחי סרטן הערמונית ימותו כתוצאה ישירה מהניתוח. 

מה עמדתם של גופים רפואיים רלוונטיים בארה"ב בשאלה זו?

כצפוי, איגוד האורולוגים האמריקנים (AUA), המורכב מאורולוגים המבצעים את כל הפרוצדורות האבחוניות ואת ניתוחי סרטן הערמונית, עדיין ממליץ שבדיקות סקר על ידי מדידת PSA יתבצעו ביחד עם בדיקה רקטאלית במידת הצורך לגברים בריאים בגיל 40 שנה ומעלה, אם תוחלת החיים שלהם היא של 10 שנים, לפחות.

לעומתו, איגוד הסרטן האמריקני מדגיש מעודד מה שמוגדר כ-"informed decision making", דהינו הצורך שגברים הנמצאים בסיכון מתון יקבלו מידע על בדיקות סקר של סרטן הערמונית החל מגיל 50 שנה. לעומתם, גברים שחורים, או כאלה עם סיפור משפחתי של סרטן הערמונית, אמורים לקבל מידע זה החל מגיל 45 שנה. הקולג' האמריקני לרפואה מונעת (ACPM) ממליץ שהרופא ידון עם מטופליו בגיל 50 שנה ומעלה על הסיכונים  בבדיקות הסקר לגילוי סרטן הערמונית, ושיינתן משקל נכבד להעדפות המטופל בנושא.

המטרה של תוכניות סקר היא להפחית תחלואה ותמותה של מחלות, ולא רק לגלות ולטפל ביותר תחלואה.

קשה להשיג מטרה זו כאשר מבחני או בדיקות הסקר מיושמות באנשים ללא כל תסמינים בתקווה למנוע בעיות רפואיות בעתיד. למרות שמטבע הדברים בדיקות סקר בעלות אופי זה יסייעו ויביאו תועלת רק לקומץ אנשים, מספר גדול לאין שיעור של נבדקים נחשפים לנזקים אפשריים של בדיקות אלה.

השפעת מדידת PSA על התפתחות סרטן הערמונית ועל סך כל התמותה, נבחנה בחמישה ניסויים קליניים גדולים, אקראיים וארוכי טווח. אף לא אחד מניסויים אלה מצא הפחתה בסך התמותה הנובעת מביצוע מדידת PSA.

אם ניקח כדוגמה את ניסוי PLCO שנערך בארה"ב, נמצא בו לאחר מעקב ארוך שמתוך מדגם של 38,340 גברים בהם נמדדה רמת PSA נפטרו מסיבה כלשהי במהלך המעקב 158 גברים המהווים 0.41%, ולעומת זאת בקרב 38,345 גברים אמריקנים שלא נבדקו ל-PSA נפטרו במהלך אותו מעקב 145 גברים, המהווים 0.38%, דהיינו הייתה תמותה מוגברת ב-8.45% דווקא בקבוצת הנסקרים ל-PSA אמנם אינה משמעותית מבחינה סטטיסטית, אך לבטח אינה מבשרת גדולות ונצורות לאלה שעברו בדיקה זו.   

רק ניסוי גדול אחד, זה הידוע כ-ERSPC או European Randomized Screening for Prostate Cancer, שכלל תוצאות של ניסויים ב-7 מדינות אירופאיות שהשתמשו בפרוטוקולים שונים של בדיקת PSA, זיהה ירידה משמעותית בתמותה מסרטן הערמונית שנבעה מביצוע הבדיקה.

תוצאות חיוביות הגיעו בעיקר משתי מדינות שמצאו השפעה ניכרת בביצוע מדידת PSA אחת לשנתיים עד 4 שנים.

רק כדי לסבר את העין, נביא כאן תוצאות הניסוי הזה באותן 7 מדינות באירופה, עם מספר הערות ביקורת: בפינלנד ובשוויץ התמותה פחתה בעזרת מדידת PSA ב-11% לעומת הנתונים באלה שלא עברו בדיקה זו; בבלגיה ובאיטליה רשמה ירידה בתמותה בשיעור של 14% לעומת אי-מדידת PSA, בהולנד נרשמה ירידה מרשימה יותר בתמותה של 29%, ואילו שוודיה אף הגיעה לירידה של 44% בתמותה, זאת בעקבות מדידת PSA. לעומת זאת, אותו סקר שנערך בספרד הגיע לתוצאה הפוכה ולחלוטין ובהחלט דרמטית: על פי הגרסה הספרדית ביצוע מדידת PSA מעלה דווקא את התמותה ב-115% (!!)

כדאי להתייחס ל-white paper או "ספר לבן" שפרסם Chris Bangma אחד המנהלים של פרויקט ERSPC האירופי, בעקבות פרסום תוצאות המחקר האמור תחת הכותרת "To screen or not to Screen".

ניסוי ERSPC העלה שמדידת PSA הפחיתה את התמותה מסרטן הערמונית בממוצע ב-20%.

בניסוי המשולב הזה שנערך ב-7 מדינות השתתפו 162,243 גברים בגיל שבין 55

ל-69 שנים, כאשר המעקב נמשך 9 שנים. Bangma מדגיש שעד תחילת שנות ה-90 ולפני הכנסת בדיקת PSA לשגרת בדיקות הסקר, סרטן הערמונית היה מאובחן או בשלב מתקדם ותסמיני של הופעת גרורות, או על ידי ביצוע בדיקה רקטאלית דיגיטאלית במקרים של תלונות בתחום מתן השתן.

בדיקה מעבדתית מקובלת באותם שנים הייתה ביצוע מדידת של האנזים acid phosphatease , שרמתו הייתה מוגברת בסרטן הערמונית. הכנסת מדידת PSA הביאה לאפשרות של אבחון המחלה בשלב מוקדם בהרבה, והיתרונות המיידיים שלה בהיותה לא חודרנית, בדיקה עם עלות-יעילות מוכחת, ונוחה למטרות של בדיקות סקר בהיקף רחב.

לניסוי ERSPC  נקבע ערך סף ל-PSA  של 3.0 ננוגרם למ"ל, כאשר כל תוצאה מעל ערך זה הייתה אינדיקציה לביצוע ביופסיה והערכה היסטולוגית. בשנת 2009 התפרסם הדו"ח המקיף הראשון של הניסוי לאחר 9 שנות מעקב בממוצע, כאשר באלה בהם נמצאו ערכי PSA גבוהים ונערכה ביופסיה, נרשמה ירידה של כ-20% בתמותה מסרטן הערמונית, בהשוואה לאלה בהם לא ננקטו שום פעולות.

יחד עם זאת, כדי למנוע מקרה מוות אחד, היה צריך לסקור 1,410 איש.

בנוסף, ניסוי זה מצא שכדי למנוע מקרה מוות אחד מסרטן הערמונית, היה צריך לגלות 48 מקרים של סרטן ערמונית בשיטת PSA, ובכל מקרה לא נרשמה ירידה בתמותה מסיבה כלשהי.

אך באופן בולט, ממצאי ניסוי ERSPC שונים באופן מהותי ממצאי ניסוי PLCO האמריקני, שלא מצא כל הבדל משמעותי בתמותה בקרב אלה שנעשתה בהם בחינת PSA והצעדים שננקטו אחריה, בהשוואה לאלה בהם בדיקתPSA  לא בוצעה.

ממה נובע הבדל זה? מתברר בדיעבד שקבוצת הביקורת של ניסוי ERSPC יכולה להיחשב כ"מזוהמת" ולא ראויה לשמש באופן חלקי כקבוצת ביקורת, זאת כיוון שחלק גדול מהגברים בקבוצת הביקורת כבר עברו בדיקת PSA  לפני תחילת הניסוי או במהלכו.

ניתן כבר לומר שכל המאמץ התכנוני והביצועי של ניסוי ERSPC נידון במידה רבה למגבלות וכשל של אינטרפרטציה.

נמשיך ונדון בנושא סרטן בלוטת הערמונית במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע