חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

ההתנהלות במצבי דימומים במטופלים המקבלים תכשירים פומיים שאינם אנטגוניסטים של ויטמין K, חלק א`.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא,
 
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה,
אוניברסיטת תל-אביב.

ניסויים קליניים מצביעים על כך שהסיכון
לדימומים משמעותיים באלה המטופלים בנוגדי-קרישה שאינם אנטגוניסטים של ויטמין
K, נע בתחום שבין 1.4%-3.6% לשנה, כאשר סיכון
ממשי לחיים עקב דימומים אלה מוערך בין 0.3% ל-1.45% לשנה   (
Connolly וחב’ ב-New England journal of Medicine משנת 2011).
הכנסת תכשירים חדשים המסוגלים באופן מהיר לנטרל את פעילות התכשירים נוגדי הקרישה פומיים
שאינם אנטגוניסטים של ויטמין
K
הגורמים לדימומים אלה, הופכת את האחרונים לאטרקטיביים יותר לצורך מניעת תרחישי
תסחיפים-פקקתיים.

בדיקות להערכת היעילות של מעכבים ישירים של
תרומבין:
שתי בדיקות ,
dTT או dilute thrombin time  וכן ECT או ecarin clotting time, יכולות להעריך את ההשפעה נוגדת הקרישה של dabigatran.
נמצא שהרגישות של מבחן
thrombin
time

רגישה מדי לגבי
dabigatran בריכוזים של מעל 150
ננוגרם/מ”ל, או בריכוזים שמתחת 25 ננוגרם/מ”ל, שהם מחוץ לתחום הגלוי של
בדיקה זו (
Cuker וחב’ ב-Journal of the American College of
Cardiolology

משנת 2014).
כדי להתגבר על מגבלה זו, נעשה שימוש בבדיקות
dTT ו-ECT
רק כדי לגלות תחום ריכוזים רחב של
dabigatran.
יש מתאם טוב בין
dTT ו-ECT
כאשר ריכוזי
dabigatran
גבוהים מ-50 ננוגרם/מ”ל. כיוון שתקופת מחצית החיים של מעכבים ישירים של
תרומבין היא בערך 12 שעות, שתי הבדיקות האמורות צריכות לעבור אינטרפרטציה תוך
ידיעה מדויקת של מועד הנטילה האחרונה של התרופה.

בדיקות להערכת היעילות של מעכבים של
הפועלים כנגד פקטור קרישה
Xa:

מעכבי פקטור
Xa כגון apixaban, edoxaban ו-rivaroxaban, משפיעים באופן בלתי עקבי על בדיקת PT או Prothrombin Time
וכן על בדיקת
 aPTT או activated partial thromboplastin time.
תכשירים אלה מאריכים את
PT ויש אמנם יחס לינארי בין PT לבין ריכוז התכשירים הללו, אך רגישות הבדיקה
נמוכה מדי על מנת לגלות את הריכוזים התרפויטיים של התכשירים.
PT מאורך מרמז תמיד על כך שהנבדק מטופל בתרופה,
אך ייתכנו גם מצבים בהם נמצא
PT
נורמאלי, למרות שהנבדק מטופל בתכשירים אלה, ולמרות שהתכשירים יכולים להיות בתחום
התרפויטי שלהם.  
מעכבי פקטור
Xa גם כן מאריכים את aPTT אם כי באופן לא לינארי, ולכן aPTT אינו מתאים להערכת יעלות התרופה. מבדקים
כרומוגניים של תכשירים נוגדי פקטור
Xa,
שימשו להערכת ההשפעה התרפויטית של תכשירים אלה, בדומה להערכה ולניטור של הרמות
התרפויטיות של הפארין ושל הפארין קטן-מולקולארי. מחקרים אחדים הראו תגובה לינארית
בין הפעילות נוגדת
Xa לבין הריכוזים של תכשירים
כמו
rivaroxaban ו-apixaban.   

הטיפול:
הנחיות עדכניות של שימוש בנוגדי-קרישה, תומכים
בכך שיש לבצע מעבר לבדיקות המעבדה הייעודיות של תפקודי הקרישה, גם אנליזה של
תפקודי כליות ובדיקת רמת המוגלובין (
Ageno
וחב’ ב-
Chest משנת 2012).
במטופלים עם דימומים רציניים שטופלו לאחרונה 
ב-
dabigatran בטווח של שעתיים לפני
הופעת הדימום, ניתן להשתמש בפחם פעיל לסייע להקטין את ספיגת התרופה במעי.
Dabigatran יכול להיות מורחק על ידי דיאליזה להפחתת
השפעת התרופה מהצירקולציה במטופלים עם דימומים טראומטיים.
היפוך ההשפעה נוגדת הקרישה במטופלים הנוטלים תכשירים פומיים, יכול להיות מושג על
ידי החדרת תכשיר מנטרל את ההשפעה נוגדת הקרישה.
מקרה ייחודי הוא מקרה של דימום תוך-מוחי. המאטומה מוחית מתרחשת ב-73% מהמקרים של
דימום תוך-גלגלתי (

Davis וחב’ ב-Neurology
משנת 2006).
כל הגדלה של נפח הדמם התוך-מוחי ב-1 מ”ל, מגדילה את סיכוני התמותה ב-1%, מכאן
מובנת ההנחיה של איגוד השבץ האמריקאי (
(ASA, בדבר הדחיפות הרבה לתיקון יכולת הקרישה
המופחתת במטופלים עם דימום תוך-מוחי (
Hempfill
וחב’ ב-
Stroke משנת 2015).

Antidotes ספציפיים לתכשיר dabigatran:
הנוגדן החד שבטי ממקור אדם, idarucizumab, נקשר ל-dabigartan בזיקה גבוהה יותר מאשר קשירתו של dabigatran לתרומבין, ובכך הוא מסוגל לנטרל את השפעת
נוגד הקרישה (
Glund וחב’ ב-Lancet
משנת 2015, ו-
Schiele
ב-
Blood משנת 2013).
במחקרים קדם-קליניים נמצא ש-
idarucizumab
הוא בעל זיקה גבוהה ביותר ל-
dabigatran ,
שהיא פי-350 גבוהה יותר מזיקתו לתרומבין ואין ל-
idarucizumab
כל פעילות הקשורה לקרישיות או לצימות של טסיות דם (תרשים למטה):


                     תיאור סכמטי  של מנגנון הפעולה של
idarucizumab.
המקטע הקושר
dabigatran של הנוגדן idarucizumab (צבע כחול) עושה זאת בזיקה הגדולה פי-350
מאשר זיקת הקישור של
dabigatran לתרומבין, לכן תרומבין
משתחרר מתאחיזת
dabigatran להגביר את יכולת הקרישה
שלו והחלשת הדימום באופן מידי של דקה אחת, ויכולת נטרול זו נמשכה בממוצע 25 דקות.

גם מחקר במודל של חזיר מצא הפחתה ניכרת
בדימום  שהושרה על ידי טראומה מכוונת
להופעת דימום על ידי מתן מנה ניכרת של
dabigatran (על פי Grottke וחב’ ב-Journal of American College of Cardiology משנת 2014).
לאור הממצאים המרשימים בניסויים קדם-קליניים הוחל בניסוי
Phase I של מתנדבים בריאים לחקור את הבטיחות,
הפרמאקו-קינטיקה והסובלנות כלפי
idarucizumab.
תופעות הלוואי של התכשיר האחרון מינוריות ככאבי ראש וגירוי עורי, אך תופעות לוואי
אלו היו אף יותר נפוצות בקבוצת מטופלי הפלצבו. נמצא מגיע לשיא ריכוזו בפלזמה כבר
לאחר 5 דקות של עירויו (
Eikelboom וחב’ ב-Circulation משנת 2015). 

האישור של ה-FDA לצריכת idarucizumab התבסס על תוצאות הניסוי הקליני תחת הכותרת REVERSE AD שכלל 2 קבוצות מטופלים: בקבוצה אחת נכללו 51
מטופלים שהיו זקוקים נטרול מהיר של השפעת
dabigatran בגלל דימומים ניכרים, ובקבוצה השנייה נכללו
39 מטופלים האמורים לעבור פרוצדורה ניתוחית דחופה.

בקבוצה א’ האטיולוגיה העיקרית של הדימומים
הייתה דימומים בדרכי העיכול או דימומים תוך גולגלתיים.
נמצא במחקר זה ש-
idarucizumab הביא לנורמליזמיה של בדיקות ECT  ו-dTT ב-88 עד 98% ממקבלי התכשיר.
Idarucizumab
גם הקטין את הריכוז של
dabigatran
החופשי, באופן שהפעילות נוגדת הקרישה שלו נעלמה לחלוטין לאחר דקות
אחדות מקבלת
idarucizumab. נקודה אחרת שנבדקה במחקר
זה הייתה ההמוסטאזיס שהושג במטופלים מקבוצת המשתתפים השנייה בעת של פרוצדורות
כירורגיות: הטיפול ב-
idarucizumab הביא לכך ש-33 מתוך 36
נבדקים (92%) היו בעלי המוסטאזיס נורמאלי במהלך הניתוח. במהלך כל הניסוי נפטרו 18
מתוך 90 משתתפים בו (20%), כולל 5 פטירות כתוצאה מדימום קטלני. שבע פטירות התרחשו
ביום הראשון לאחר הטיפול ב-
idarucizumab
(2 בקבוצה הראשונה ו-5 בקבוצה השנייה), והם יוחסו בעיקר לסיבות של הלם ונתונים
המודינמיים.
מטופל אחד נפטר מדימום תוך-גלגלתי. מקרי מוות שהתרחשו במהלך 4 הימים הראשונים
מהטיפול נבעו מאירועי הדימום ההתחלתי שהביא לטיפול ב-
idarucizumab.

לאחר מתן התכשיר המבטל את השפעת נוגד
הקרישה, קיימת דאגה בדבר ההגברה של אירועים פקקתיים.
DVT ותסחיף ריאתי (PE) התרחשו בשני מטופלים בניסוי זה. מטופל אחד
לקה באוטם שריר הלב (
non-ST
segment
)
ומטופל אחר סבל מאירוע-מוחי איסכמי.
כל המקרים של אירועים פקקתיים בניסוי זה, התרחשו כאשר הטיפול נוגד הקרישה לא התחדש
לאחר הטיפול ב-
idarucizumab.
כיוון שניסוי
REVERSE
AD

לא היה מבוקר כנגד פלצבו, לא ניתן לקבוע האם
idaricizumab יכול היה להיות קשור למקרי המוות שהתרחשו
במשתתפי הניסוי, בעיקר עם החשש התיאורטי שתכשיר זה עלול היה לגרום להגברת האירועים
הפקקתיים.
בנוסף, מספר גדול של מטופלים בניסוי (22 מתוך 90) שסבלו מדימומים היו בעלי נתוני
קרישה נורמאליים בהערכתם טרם תחילת הניסוי, ורק אחד מתוך שלושה נטלו
dabigatran במהלך 12 השעות לפני שהוחל הניסוי.
נתונים אלה מדגישים את הצורך בבדיקה מהירה זמינה לקבוע את ההשפעה נוגדת הקרישה של
dabigatran, על מנת לקבוע האם יש בכלל צורך בטיפול ב-idarucizumab.

חסר ההשפעה idarucizumab להגברת קרישת היתר הודגם במתנדבים בריאים
כאשר נמצא ש-
idarucizumab ביטל את ההשפעה נוגדת
הקרישה של
dabigatran, כפי שהראו תוצאות בדיקות
dTT ו-ECT,
וכן בדיקת
ETP או endogenous thrombin potential (על פי Glund וחב’ ב-Journal of the American College of
Cardiology

משנת 2016). נמצא שטיפול ב-
idarucizumab
היה כרוך בהפחתה של
ETP, שחזר לערכי הבסיס שלו אך
לא הגדיל את ערכי הבסיס של
ETP,
מה שתומך בהיעדר השפעה מגבירת קרישה של
idarucizumab. במחקר נוסף, נמצא שמתן מחודש של dabigatran 24 שעות לאחר העירוי של idarucizumab, הביאה להשפעה תרפויטית נוגדת קרישה דומה של
dabigatran בשתי קבוצות מטופלים, האחת המטופלת ב-idarucizumab והאחרת המטופלת בפלצבו.

נמשיך ונדון בתכשירי אנטידוט למעכבי קרישה
במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים