ההתנהלות במצבי דימומים במטופלים המקבלים תכשירים פומיים שאינם אנטגוניסטים של ויטמין K, חלק ב`.

פרופ'
בן-עמי סלע המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה
מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

תכשירי אנטידוט ספציפיים למעכבי פקטור קרישה Xa (rivaroxaban, apixaban ו-edoxaban):  
דימום הוא סיבוך נפוץ של טיפול במעכבי פקטור קרישה Xa, ואנדקסנט אלפא (andexanet α) הוא תכשיר ריקומביננטי כמולקולת
הסחה אנושית של פקטור Xa,
והוא משמש קולטן בלתי-פעיל בגלל החסר של GLA הנקשר לממברנה, ובגלל מוטציה בשייר חומצת האמינו serine בפרוטאזה המייצרת
תרומבין.

תיאור סכמטי של ההבדלים בין הקולטן לפקטור Xa
לבין מולקולת andexanet α. הקולטן לפקטור Xa ו- andexanet αדומים במבנה שלהם. אך andexanet α חסר את γ-carboxyglutamic acid או GLA
הנקשרת לממברנה, ואף יש לו מוטציה בפרוטאזה באופן המונע ממנו לייצר תרומבין.
תכונות אלו הופכות את andexanet α
למולקולת הסחה (decoy)
המסוגלת להיקשר למעכבי Xa
אך לא לייצר תרומבין.  

ניסויים קדם-קליניים שהתבצעו במודלים של מכרסמים וארנבות הראו ש- andexanet α משולל כל
השפעה נוגדת-קרישה, ושהוא אינו נקשר ישירות לפקטור Xa (על פי Lu וחב' ב-Nature Medicine משנת
2013).
זאת למרות דמיון מסוים בקומפלקס הקולטן של andexanet α עם הקולטן של פקטור Xa. כתוצאה מכך, התרופה
נוגדת הקרישה, אינה יכולה להיקשר לקולטן הטבעי של פקטור הקרישה Xa, מה שמגביר פעילות בפקטור
האנדוגני הזה.
כאשר נוסה בחולדות andexanet α המיועד
לסתור את פעילות מעכבי פקטור Xa,  והוא הביא לתיקון של ערך
INR, לאחר החדרת נוגדי הקרישה
rivaroxaban ו-apixaban

בשנת 2015 התפרסמו ב-New England
Journal of Medicine תוצאות 2
ניסויים אקראיים מבוקרים כנגד פלצבו של Siegel וחב', תחת הכותרת ANNEXA A ו-ANNEXA R, שבחנו את יעילותו של andexanet α בסתירת פעילותם של apixaban ושל rivaroxaban, שני מעכבי פקטור הקרישה Xa, בהתאמה.
למחקרים אלה גויסו מתנדבים בריאים בגיל של 50-75 שנה, אשר קיבלו 5 מ"ג apixaban פעמיים
ביום או 20 מ"ג rivaroxaban
פעם ביום. עבור כל תרופה, נערך מחקר אקראי, מבוקר פלצבו בשני חלקים
בכדי להעריך פעילות andexanet α
במתן בּולוס לעומת בּולוס ולאחריו עירוי במשך שעתיים. היעד העיקרי היה
אחוז השינוי הממוצע בפעילות אנטי-פקטור Xa, שהוא מדד לעיכוב פקטור Xa על ידי האנטיקואגולנט.

בקרב
מטופלי apixaban, פעילות אנטי פקטור Xa
 ירדה ב-94% באלו שקיבלו בּולוס (24 נבדקים) בהשוואה ל-21% באלו שקיבלו פלצבו
(9 נבדקים) עם מובהקות סטטיסטית משמעותית (p<0.001)   מינון אפיקסבן בלתי-קשור ירד ל-9.3 ננוגרם
למ"ל לעומת ירידה של 1.9 ננוגרם למ"ל במטופלי פלצבו, בהתאמה (p<0.001);
יצירת תרומבין הושלמה ב-100% מהמטופלים לעומת 11% בקבוצת הפלצבו (p<0.001)
תוך 2 עד 5 דקות.
בקרב מטופלי rivaroxaban, פעילות אנטי פקטור Xa
ירדה ב-92% בקרב אלו שטופלו ב- andexanet
α, לעומת 18% בקרב אלו שטופלו יצירת בפלצבו (p<0.001),
וריכוז rivaroxaban לא-קשור ירד ב-23.4 ננוגרם למ"ל לעומת
4.2 ננוגרם למ"ל (p<0.001); יצירת תרומבין הושלמה
ב-96% לעומת 7% מהמטופלים, בהתאמה (p<0.001).
אפקטים אלו היו ממושכים כאשר andexanet α ניתן בבּולוס + עירוי
המשכי. andexanet α סתר את הפעילות
האנטיקואגולנטית של apixaban ו-rivaroxaban
בנבדקים מבוגרים בריאים תוך דקות ממתן andexanet α ולמשך מתן התכשיר בעירוי, ללא אפקטים טוקסיים.  

התוצאות  של
ניסויי ANNEXA A
ו-ANNEXA R
הראו ש- andexanet αסתר במהירות 
(תוך 2-5 דקות) את השינויים בפעילות בפעילות פקטור Xa,
המושרים על ידי rivaroxaban
ו-apixaban.
רמות מעכבי פקטור Xa
חזרו לרמות הפלצבו שלהן בין 1-3 שעות לאחר הפסקת עירוי andexanet
α.
התוצאות מצביעות על הפחתה של למעלה מ-90% בפעילות הנוגדת את פקטור Xa, הן
של rivaroxaban
והן של apixaban.
עירוי של andexanet α הביא להפחתת הריכוז של rivaroxaban בלתי-קשור,
וזה של apixaban
בלתי-קשור בפלזמה.

השימוש ב- andexanet
αלא גרם לאירועי פקקת, ולא היו לו
תופעות לוואי משמעותיות. כיוון ש- andexanet
α הוא
חלבון ריקןמביננטי, יש לו פוטנציאל לעורר את תגובת מערכת החיסון כנגדו, אך בפועל
לא נמדדה כל תגובה חיסונית, אפילו אחרי 45 יום מהשימוש בו.
ניסוי נוסף, תחת הכותרת ANNEXA
4, היה
ניסוי phase III,
שנועד לבחון את הבטיחות והיעילות של andexanet α
במטופלים עם דימומים חמורים שטופלו על ידי אחד מארבעת מעכבי פקטור Xa (apixaban,
rivaroxaban,
edoxaban
והפארין קטן מולקולארי-LMWH).
תוצאות הביניים של ניסוי זה פורסמו לאחרונה (Connolly
וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2016). מטופלים קיבלו בּס של andexanet
α
ולאחריו עירוי של שעתיים של אחד מארבעת נוגדי הקרישה האחרונים.
במטופלים שנטלוapixaban  או rivaroxaban
יותר מ-7 שעות לפני החדרת andexanet α,
הבּולוס היה בעל מינון של 400 מיליגרם, ומינון העירוי היה בן 480 מיליגרם. במטופלים
שנטלו enoxaparin,
edoxaban
או rivaroxaban
פחות מ-7 שעות לפני מתן מינון הבּולוס של andexanet
α, או
במטופלים בהם העיתוי של הנטילה האחרונה של אחד משלושת מעכבי הקרישה האחרונים לא
היה ידוע, מינון הבּלוס של andexanet α
היה 800 מיליגרם, ומינון העירוי שאחריו היה 960 מיליגרם. המשתתפים
בניסוי זה היו במעקב משך 30 יום.
שלושים ושניים מתוך 67 משתתפי הניסוי, טופלו ב-rivaroxaban,
31 טופלו ב-apixaban,
ו-4 טופלו ב-enoxaparin.

מיקום הדימום היה במערכת העיכול ב-49% מהמקרים,
ותוך גלגלתי ב-42% מהמקרים. ב-37 מתוך 47 מטופלים נמצא המוסטאזיס טוב. ל-18%
מהמשתתפים בניסוי היו אירועי פקקת, ב-4 מטופלים היו אירועים כאלה במהלך שלושת
הימים הראשונים ממתן העירוי של andexanet α,
ואילו ב-8 משתתפים בניסוי הופיעו אירועים אלה בין 4-30 יום ממתן העירוי.
שיעור האירועים הפקקתיים היה גבוה יותר בהשוואה לנתוני ניסוי REVERSE AD
שתוארו בחלק א' של המאמר, בו כזכור התכשיר הנבחן היה idarucizumab.
מבין משתתפי הניסוי 15% נפטרו במהלך המעקב, מסיבות קרדיו-וסקולאריות וכאלה שאינן
קרדיו-וסקולאריות. אך הניסוי עדיין בעיצומו ותוצאותיו הסופיות יתפרסמו בחודשים
הקרובים.

תכשירים נוספים הנמצאים בשלב פיתוח:
התכשיר Aripazine
היא מולקולה קטנה, סינתטית, קטיונית ומסיסה במים, הנקשרית להפארין שלם אך גם
להפארין קטן-מולקולארי, על ידי קשרי מימן שאינם קו-ולנטיים (Ansell
וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2014).
תכשיר זה נמצא גם נקשר למעכבי הקרישה הפומיים בהם דנו במאמר זה. במתנדבים בריאים,
מינון של 60 מיליגרם של edoxaban ניתן, ו-3 שעות אחריו עירוי של aripazine.

כל זמני הקרישה שנמדדו בדם פחתו משמעותית תוך 10-30 דקות ממתן aziprazin,
וההשפעה הזו נשמרה משך 24 שעות.
אין כל נתונים על תופעות לוואי שליליות של תכשיר זה.    

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.