ההתנהלות בטיפול בסוכרת במטופלים החולים גם בסרטן, חלק א`

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל
המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

נדידת אוכלוסיות ברחבי העולם למרכזים
עירוניים מה שמוגדר כאורבניזציה, נכללת כיום ברשימת הסיבות "הסביבתיות"
המעודדות השמנת-יתר (obesity),
צריכה מוגברת של דיאטה ירודה בטיבה וירידה בפעילות הגופנית, וכל אלה תורמים חלקם לתופעה
הגלובאלית של מספרים גְדֵלים של סוכרת type 2
(עפ"י Riste וחב'
ב-Diabetes Care משנת
2001, ו-Roglic וחב'
באותו כתב עת משנת 2005).

למרות שקיימת הכרה נרחבת בדבר הקשר
בין סוכרת לבין סיבוכים של כלי-דם, קיימת מוּדָעוּת נמוכה לקשר בין סוכרת לבין סיכון
מוגבר לחלות בסרטן, ללא כל קשר להשמנת יתר, שלה דווקא כן מייחסים הגברת הסיכון
לממאירות.

כך לדוגמה הדגימו Inoue וחב' בשנת 2006 ב-Archives of Internal Medicine
באוכלוסייה ביפן, עלייה של 27% בסיכון לחלות בסוגי סרטן שונים בין אלה עם רקע של
סוכרת, ובעיקר בסיכון המוגבר ב-124% להופעת סרטן כבד, עלייה של 92% בהופעת סרטן
כליות, ועלייה תמונה יותר של 36% בסיכון לסרטן המעי הגס, כאשר בנשים עליית סיכון
זו הייתה מתונה יותר מאשר בגברים.

למסקנה דומה הגיעו Jee וחב' במאמר
שפרסמו ב-JAMA בשנת 2005 לגבי הסיכון
לחלות בסרטן בקרב חולי סוכרת בדרום קוריאה.

סקר פרוספקטיבי אפידמיולוגי נרחב שם
שנמשך 10 שנים וכלל מדגם של 1,300,000 גברים ונשים בטווח הגילים של 30-95 שנה,
העלה שבמהלך תקופה זו 26,500 קוריאנים מסרטן, ולאחר התאמה לגורמי סיכון כעישון
וצריכת אלכוהול, אלה עם רמות גלוקוזה בצום של למעלה מ-140 מיליגרם/ד"ל, היו
בסיכון מוגבר של 29% לחלות בסרטן, בהשוואה לאלה עם ריכוזי גלוקוזה בצום שלמטה מ-90
מיליגרם/ד"ל.

סוג סרטן שהושפע בעיקר מסוכרת היה
סרטן בלוטת הלבלב (עליה בסיכון של 98%), אך גם סרטני הוושט, הכבד והמעי הגס
בגברים, וסרטני צוואר הרחם והכבד בנשים, הוגברו משמעותית באלה עם סוכרת.

על מנת לאזן את התמונה האפידמיולוגית באוכלוסיות
לא-אסייתיות, נתייחס למחקרם הפרוספקטיבי של Stattin וחב' שהתפרסם בשנת 2007
ב-Diabetes Care,
ואשר בחן אוכלוסייה של 64,500 חולי סרטן נשים וגברים בצפון שוודיה, לגבי הקשר בין
רמות גלוקוזה אצלם והתרחשות המחלה הסרטנית.

נמצא שרמות מוגברות של סוכר בצום או
לאחר מבחן העמסת סוכר, הגבירו את הסיכון לסרטן הלבלב ב-149%, לסרטן רירית הרחם ב-86%,
לסרטן דרכי השתן  ב-69% ולמלנומה ממאירה
ב-ב-116%, כל אלה בהשוואה לרמה נורמטיבית של סוכר.

מחקר נוסף של Rousseau וחב' לגבי הקשר בין סוכרת
וסרטן התבצע באזור מונטריאול בקנדה, והתפרסם בשנת 2006 ב-International Journal of Cancer.
ממצאי מחקר זה העלו עלייה של 210% בסרטן הכבד בקרב גברים, בלי קשר לפרק הזמן שחלף
מאבחון הסוכרת לאבחון סרטן הכבד. לגבי סוגי סרטן אחרים (וושט, קיבה, מעי גס, ריאות,
ערמונית, שלפוחית השתן והכליות) לא נמצא קשר בין סוכרת להופעת מחלות הסרן
האחרונות).

תחלואה בסרטן וסוכרת, הם תרחישים
שכיחים יחסית, אך הימצאותם הדדית באותו אדם עצמו מתבררת כשכיחה יותר מהמשוער.

בשנת 2010 פרסמו איגודי הסרטן הסוכרת
האמריקנים והאירופים מסמכי עמדה, המצטטים נתונים המצביעים על קשר חזק בין סוכרת
וסרטני השד, המעי הגס, רירית הרחם, הכבד והלבלב (Giovannucci וחב' ב-Ca Cancer Journal Clin).

דו"חות אלה מרמזים שהפתוגניות
בקשר הזה בין סרטן וסוכרת, יכולה להיווצר על ידי מנגנוני היפר-אינסולינמיה,
היפרגליקמיה, דלקת ואולי אף בתלות בתכשירים תרופתיים לטיפול בסוכרת.

השפעת
תרפיה של חולי סרטן על סוכרת:

רבים מהמרשמים הכימותרפיים כוללים
גלוקו-קורטיקואידים, שעלולים להשרות סוכרת או להחמיר את התמונה של סוכרת קיימת.

טיפולים נוספים, כגון הטיפול
באגוניסטים של ההורמון LHRH או luteinizing hormone-releasing hormone,
הניתן במקרים של סרטן הערמונית במסגרת טיפולי androgen deprivation, נמצא כמגביר את הסיכון
להופעת סוכרת type 2,
ייתכן כתוצאה מאיבוד רגישות לאינסולין.

מחקר תצפיתי (observational) של Keating וחב' בין השנים 1992-9,
כלל 73,196 גברים בגיל 63 שנה ומעלה, שטופלו באגוניסטים של GnRH, לבחון קשר אפשרי של
הופעת סוכרת. אכן נמצא שטיפול זה הגביר את הסיכון להופעת סוכרת  ב-44%.

מחקר של Derweesh וחב' משנת 2007 הראה שטיפול
דומה בחולי סרטן הערמונית בהם הייתה כבר ידועה תחלואה של סוכרת type 2, הביא להחמרה בבקרה על
רמת גלוקוזה, ולהזדקקות גדולה יותר להפרשת אינסולין מהלבלב.

Feng וחב'
הראו בשנת 2013 ב-Colorectal Disease,
שטיפולים כימותרפיים בציס-פלטינום, כמו גם ב-5-fluorouracil
וכן בתכשיר everolimus
המעכב את האנזים קינאזה הקשור ל-mTOR  או nilotinib
המעכב את הקינאזה הקשורה ל-Abelson murine leukemia,
מגבירים ממצאים של היפרגליקמיה.

האם בקרה על רמת סוכר משמעותית
במטופלים הסובלים הדדית מסרטן וסוכרת? מחקרים תצפיתיים מראים שסוכרת ממנה סובלים
חולים במגוון מחלות סרטניות, מגבירה בקרב האחרונים ב-30-50% את התמותה מסיבה
כלשהי.

כך לדוגמה דיווחו Swerdlow וחב' בשנת 2005 ב-British Journal of Cancer, על כך שסוכרת type 1 מגבירה את
הסיכון לתחלואה מסרטן השחלות, ואילו Lipscombe  וחב' השוו תחלואה ותמותה בסרטן השד בנשים
הסובלות גם מסוכרת type 2
לנתונים אלה בנשים ללא סוכרת.

המחקר שפורסם בשנת 2008 ב-Breast Cancer Research & Treatment,
התייחס למדגם של 6,107 נשים בנות 55-79 שנה הסובלות מסרטן שד מאזור אונטריו בקנדה,
כאשר 1,011 מתוכן סבלו גם מסוכרת, ואילו 5,096 מתוכן היו ללא סוכרת.

לאחר מעקב של 5 שנים בממוצע, והתאמה
לגורמים כגיל, ביצוע ממוגרמות ומשתנים נוספים, נמצא שהתמותה בקרב החולות בסרטן השד
ובסוכרת, הייתה גדולה ב-39% בהשוואה לנשים חולות סרטן ללא סוכרת (עם מובהקות
סטטיסטית גבוהה, p<0.0001).  

Stein וחב'
פרסמו בשנת 2010 ב-Digestive Diseases Science,
מטה-אנליזה של 15 מחקרים שבחנו את ההשפעה של סוכרת על הטיפול והסיבוכים בסרטן המעי
הגס, בהשוואה לאלה עם סוג זה של סרטן ללא סוכרת. מטה-אנליזה זו העלתה, שקיימת
עלייה משמעותית של 32% בתמותה לאחר ביצוע ניתוחים להרחקת הגידול בחולי סרטן המעי
הגס הסובלים גם מסוכרת, כמו גם עלייה במקרים של הישנות המחלה בטווח זמן של 5 שנים
מהניתוח. 

מטה-אנליזה רלוונטית נוספת של Barone וחב' שהתפרסמה ב-JAMA בשנת 2008, בקשה לבחון את
התמותה מכל-סיבה בחולי סרטן, שהיו ידועים זה מכבר כחולי סוכרת. בסריקת החומר
התבססו בעלי המחקר על 48 מאמרים שהתפרסמו בנושא.

נמצא שסוכרת הייתה כרוכה בסיכון מוגבר
ב-41% לתמותה ממחלת הסרטן, בהשוואה לחולי סרטן ללא סוכרת.

סוגי הסרטן בהם סוכרת הגבירה במיוחד
את הסיכון לתמותה, הם סרטן רירית הרחם (אנדומטריום) עם עלייה של 76% בסיכון, סרטן
שד עם עלייה של 61% בסיכון, וסרטן המעי הגס עם עלייה של 32% בסיכון. 

אותו צוות חוקרים בראשות Barone מהיחידה האפידמיולוגית של
המרכז הרפואי Johns Hopkins
בבולטימור, ערך מטה-אנליזה נוספת בה נבחנה ההשפעה של תחלואה קודמת בסוכרת הידועה
לפני טיפול ניתוחי, על התמותה לאחר ביצוע ניתוחים אלה.

במטה-אנליזה זו נכללו 20 מחקרים,
מתוכם משתמע שמחלת סוכרת ידועה טרם הניתוח, הגדילה את הסיכון לתמותה לאחר הניתוח
בכל סוגי הסרטן שנסקרו ב-51%, בהשוואה למנותחים בגין מחלת סרטן שלא סבלו מסוכרת.

מעניין לציין שאפילו בניסויים in vitro בהם נבחנה
ההשפעה והיעילות של תכשירים כימותרפיים על תאי סרטן  שגודלו בתרבית תאים, נמצא שתאי סרטן שד שנלקחו
מנשים חולות סוכרת, הגיבו פחות טוב לטיפולים הכימותרפיים (עפ"י Zeng וחב' ב-Endocrinology Related Cancer משנת
2010.

 למרות שהתחלואה ההדדית בסרטן ובסוכרת מצטיירת
ככזו הגורמת לפרוגנוזה גרועה יותר בקרב חולי סרטן, נשאלת השאלה האם שיפור מתמיד
בבקרת הסוכרת והאיזון המוחלט של מחלה זו, עשוי לשפר את הפרוגנוזה בתחלואת הסרטן?
הערך והמשמעות של הקפדה מוחלטת על מאזן הסוכר בחולי סוכרת type 2, עלה לדיון לאחרונה לאור
מספר פרסומים של מחקרים גדולים אקראיים ומבוקרים שהופיעו בעשור האחרון. הנחיות
והמלצות של איגודי הסוכרת האמריקניים והאירופיים, מדגישים את הצורך החיוני בבקרה
מוקפדת על רמות גלוקוזה בהקשרים קליניים שונים (עפ"י Akalin וחב' משנת 2009 ב-International Journal of Clinical Practice).

מספר תרפיות נוגדות-סוכרת, עשויות
לשפר את הפרוגנוזה של חולי סוכרת וסרטן. מחקרים in vitro של שורות תאי סרטן, הראו
ש-metformin עשוי
היה לעכב את השגשוג של תאי סרטן רירית הרחם (Cantrell וחב' ב-Gynecology Oncology משנת 2010). כמו גם
שגשוגם של תאי סרטן השד (Hirsch וחב'
ב-Cancer Research משנת
2009). מספר מחקרים רמזו שיש ל-metformin
השפעה הגנתית כנגד התפתחות תאי סרטן בחולי סוכרת (Currie וחב' ב-Diabetologia משנת 2009).

נמשיך ונדון במאמר ההמשך על הקשר
וההתנהלות עם מחלת סוכרת בחולי סרטן.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.