פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, מנהל המכון (בדימוס) לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
מאז התגלית החלוצית של Bayliss ו-Starlintg משנת 1902, חוקרים הקדישו מאמץ להבין את המסתורין של הורמונים במעי כגון התאים האנטרו-אנדוקריניים המפרישים הורמונים פפטידיים, וכיום כבר ידוע על עשרות פפטידים כאלה המשפיעים על רעב, שובע, ותנועות מעיים, כמו גם על המחסומים של הספיגה ותגובת מערכת החיסון.
זה ראוי אם כך שפרס Lasker-DeBakey על מחקר קליני הוענק ל-Joel Habener, ל-Svetlana Mojsov ול-Lotte Knudsen על הישגיהם שאפשרו את הגילוי והתפתחות המחקר של האגוניסטים של הקולטן של glucose-like peptide-1 (להלן GLP-1), תכשירים שיצרו מהפכה בטיפול של obesity.
ההורמון גלוקגון המופרש מהלבלב, המיוצר בעיקר על ידי איי הלבלב, התגלה בשנת 1923.
גלוקגון פועל בפעולה אנטי-רגולטורית המתנגדת לפעילות ההורמון אינסולין, ושומרת על גליקמיה בשלב הצום. הזיהוי לאחר מכן, של חלבונים אימונו-ריאקטיביים הקשורים לגלוקגון, שהם בעלי משקל מולקולרי גבוה יותר כגון glicentin בצירקולציה ובמעיים, היה מפתיע. חלבונים אלה מופרשים מהתאים האנטרו-אנדוקריניים והגילוי שלם העמיד בצל את הפפטידים החוץ-פנקראטיים הקשורים לגלוקגון.
המחקרים הראשונים של Habener וחב' עם דגים ולאחר מכן עם חולדות, עזרו לפרש את הרצף של DNA ושל הגנים המקודדים לגלוקגון, שסייע להבין את הקשר בין גלוקגון ו-glicentin, ולזהות באופן מוחלט את הרצף של שני חלבונים דומים במבנה שלהם, GLP-1 ו-GLP-2, (Lund וחב' ב-Proceedings of the National Academy of Science USA משנת 1982).
Svetlana Mojsov, כימאית פפטידים במרכז הרפואי MG ב-Massachusetts החלה ללמוד את התהליך הבתר-תרגומי של proglucagon על ידי שהיא סינתזה צורות שונות של GLP-1, ופיתחה נוגדנים ו-radioimmunoassays כדי לזהות פפטידים דמויי גלוקגון.
מחקרים אלה אפשרו מאמץ של שיתופי פעולה שזיהה צורות שונות של GLP-1 בלבלב ובמעי, כולל התגלית שצורה מקוטעת (truncated) של GLP-1 הידועה כ-GLP-1 (7-37) נמצאה באופן מסיבי בתמציות של המעי (Mosjov ב-J Biol Chemistry משנת 1986).
ממצא חשוב היה שצורות ה-N-טרמינליות של GLP-1 מקוטע כגון GLP-1 7-37 ו-GLP-1 7-36, אך לא GLP-1 1-37, היו בעלי פעילות אינסולינו-תזונתית, כאשר נבחנו תאי הלבלב (Drucker וחב' ב-PNAS משנת 1987, Mosjov ב-Journal of Clinical Investigations משנת 1987, ו-Holst וחב' ב-FEBS letters מאותה שנה). החשיבות של המחקרים הקדם-קליניים הודגמה בעובדה ש-GLP-1 (7-36) מגדיל במהירות את הריכוז של אינסולין בציטופלזמה, ומקטין את רמות גלוקגון במשתתפים בריאים של המחקר, ועל ידי כך מקטין את שיא התגובה הגליקמית כאשר מבצעים עירוי ורידי של גלוקוז (Kreymann וחב' ב-Lancet משנת 1987).
הפעילויות הביולוגיות של GLP-1:
החיפוש אחר תכשירים המחקים את הפעילות של GLP-1 לטיפול בסוכרת type 2, אותגרה על ידי הפירוק המהיר של GLP-1 והשריית בחילה, שלשולים והקאות כאשר יותר מדי GLP-1 הוכנס לווריד במהירות. באופן ראוי לציון, לאחר יותר מעשור של מאמצים למנוע מצבים אלה, בשנת 2005 התגלה שחלבון דומה במבנהו ל-GLP-1 שמוצה מבלוטת הרוק של לטאה (lizard) והמכונה exenatide הפך לתרופה הראשונה שאושרה לטיפול בסוכרת type 2.
למרות ש-exenatide עמיד יחסית לפעולה המנטרלת אותו של האנזים dipeptidyl peptidase-4 (להלן DPP-), הוא דורש טיפול פעמיים ביום, ואינו מספק את השפעול הרצוף של הקולטן של GLP-1, שנמצא יעיל בשיפור הבקרה הגליקמית. Lotte Knudsen ואנשיה בקופנהגן לקחו על עצמם את ההתגברות על מגבלות אלו, ופיתחו את liraglutide, שהוא האנלוג הראשון של GLP-1 באדם, שנמצא עמיד לפעולה של DPP-4.
על ידי אצילציה של liraglutide, חומר זה נקשר באופן לא-קוולנטי לאלבומין, ובכך נוצרת הגנה על התכשיר מפני פירוק על ידי DPP-4, ומתארכת תקופת מחצית החיים שלו, ובכך הוא מהווה את התכשיר הראשון המבוסס על GLP-1 המאושר לטיפול במקרי סוכרת type 2.
גידולים סרטניים המפרישים גלוקגון והמכונים גלוקגונומות, לרוב מתבטאים קלינית עם איבוד בולט במשקל, ממצא התואם את התצפית שגלוקגון מפחית צריכת מזון, ומגביר את הניצול האנרגטי.
חלק מגידולים אלו גם מגבירים את רמות GLP-1. בשנת 1996, שלושה מחקרים הראו שהחדרה לתוך המוח של GLP-1 מפחיתה במהירות צריכת מזון על ידי חולדות ועכברים, פעולה שנמצאה מתווכת על ידי הקולטן של GLP-1 (Turton וחב' ב-Nature משנת 1996, Tang-Christensen וחב' ב-American Journal of Physiology מאותה שנה, ו-Scrocci וחב' ב-Nature Medicine מאותה שנה).
למרות שאיבוד משקל מתון של 1-3% נמצא בטיפול עם exenatide או עם liraglutide בטיפול של סוכרת type 2, דאגה מפני שימוש במינונים גבוהים הגבילה את ההתלהבות מפני צריכתם במינונים גבוהים.
למרות היסוס משמעותי בתעשייה הפרמצבטית בדבר ההצלחה המסחרית של תכשירים למניעת obesity, Knudsen ואנשיה בחנו מינונים גבוהים של 2.4-3.0 מיליגרם של liraglutide פעם ביום, והשיגו איבוד משקל בולט יותר באנשים עם obesity, יותר מאשר הושג בטיפול יומי של 1.8 מיליגרם באלה עם סוכרת type 2 (Knudsen ב-ACS Pharmacological Translational Science משנת 2019).
בשנת 2014, liraglutide הפך לתרופה הראשונה של GLP-1 לטיפול באיבוד משקל. לאחר ההכנסה של semaglutide לשגרת הטיפולים כיוון שהוא עוד יותר עמיד לביקוע של DPP-4, החלו מופיעים תכשירי GLP-1 יעילים ביותר בהם נעשה שימוש אחת לשבוע, וממש לאחרונה נכנס לשימוש tirzepatide, שהוא הקו-אגוניסט הראשון של GLP-1, איתו ניתן להשיג איבוד משקל ממוצע של 15-20% ממשקלם של אלה עם obesity, או באלה עם משקל עודף שיש להם אחד או יותר סיבוכים רפואיים בגלל משקלם (Kusminski וחב' ב-Cell משנת 2024).
הפיתוח של תכשירים לאיבוד משקל ספג מצוקה מסוימת בגלל בעיות בטיחותיות, כגון אירועים נוירו-פסיכיאטריים, לבביים, או אפילו התרחשות סרטן , שהביאו להורדתם ממדף התרופות.
השימוש לטווח ארוך של תכשירי GLP-1, באלה עם סוכרת type 2, הנמצאים בסיכון או אפילו באלה שכבר עברו אירוע קרדיו-וסקולרי, נתמך על ידי מחקרים רבים שהצביעו על ירידה בשיעורי התקפי-לב ושבץ-מוחי, ואף ירידה במקרי מוות מסיבות אלו או מסיבות כלשהן (Drucker ב-Science משנת 2024).
בשנת 2023, נמצא ש-semaglutide מפחית את שיעור האירועים הקרדיו-וסקולריים המשמעותיים ב-20% בקרב מטופלים עם היסטוריה של מחלה טרשתית קרדיו-וסקולרית ו-obesity, או באלה עם משקל עודף ואחד או יותר סיבוכים בגלל עודף משקלם.
מחקרים בלתי-תלויים הראו ש-semaglutide ו-tirzepatide הפחיתו משמעותית את התסמינים והסיבוכים הרפואיים באלה עם obesity ואי-ספיקת לב עם מקטע פליטה שמור. יתרה מכך, semaglutide הפחית את שיעור המקרים של מחלת כליות ומחלה קרדיו-וסקולרית בקרב אלה עם סוכרת type 2 שהיו בסיכון של מחלת כליות כרונית, ואילו tirzepatide הפחית את בעיית הנשימה בשעת השינה באלה עם obesity ומחלה חסימתית הגורמת לבעיה זו.
מאמצים מחקריים הם צו השעה בפיתוח תכשירים חדשים לטיפול באנשים עם מחלת כבד מטבולית, מחלת עורקים היקפיים, מחלות פרקינסון ואלצהיימר, ומגוון של מפגעים נוירו-פסיכיאטריים.
בברכה, פרופ׳ בן-עמי סלע.
09/03/2025
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
