חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

הבנות חדשות של תהליך טרשת העורקים, מקצר החיים הבלתי נלאה

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


הכל מדברים בגנותה של טרשת עורקים (atheroscelerosis), אותו תהליך איטי אך סבלני, ההולך וסותם בחרישיות ראויה לגינוי את העורקים בגופנו.


יודעי דבר סבורים שהתהליך מתחיל כבר מילדות, אך כצפוי בא לביטוי, קטלני לעיתים, בשנים יותר מתקדמות, ולעתים אף מגיע לחסימה מוחלטת של כלי דם כלילי (קורונארי) ולהתקף הלב הבלתי נמנע, או של כלי דם מוחי ולאירוע שבץ קשה.


 


הרבה אצבעות מאשימות נשלחו במרוצת השנים לעברם של עודף כולסטרול-LDL, ומקרופאגים, וטסיות דם, ופיברינוגן, ותאי דלקת, וציטוקונים, וכמובן גורמי סיכון כיתר לחץ דם, וסוכרת, ועישון, והשמנת יתר, שותפים כה רבים לתהליך איטי ושקט, המתפרץ לעתים לפתע, ובדרך כלל ללא אזהרה מוקדמת.


מדי פעם מופיעות בספרות הרפואית השערות חדשות, ונתונים רעננים המעלים על הבמה מולקולות ותאים חדשים, או מנגנונים מקוריים המנסים להאיר תהליך מורכב זה. בדברים הבאים נתייחס למושגים חדשים בתחום הטרשת, וננסה להבין כיצד תורמים אלה לפתולוגיה של העורק.


 


בשנים האחרונות מתברר קשר עקיף בין סוכרת type 2 או אף שיגדון (gout) ותהליך טרשת העורקים, קשר הנובע במידה רבה מתהליכי דלקת.


יש הבנה הולכת וגדלה לכך שהתהליכים החיסוניים המגנים על הגוף פועלים לא רק דרך נוגדנים ותאי T המסוגלים לזהות אנטיגנים זרים ופתוגנים, אלא גם על ידי מערכת של קולטנים (רצפטורים), המסוגלים לזהות מצבים עם פוטנציאל גבוה של סיכון, חלק מהקולטנים האלה נמצאים דווקא בתוך תאים, בציטוזול שלהם, ולדוגמה נביא כאן את NLRP, ראשי תיבות של השם המעט מורכב וארוך: Nucleotide binding oligomerization domain, Leucine rich Repeat & Pyrin domain containing family.. זו משפחת גנים המשחקת תפקיד בחסינות הטבעית (innate immunity) ביונקים, במערכת הרבייה, ויש לה תפקיד בתהליכים של מות תאים מתוכנת (אפופטוזיס) כמו גם בתהליכי דלקת.


 


NLRP פועלים בתוך התאים כעין מכונות מולקולאריות שכאשר הן נכנסות לפעולה, הן מפעילות את האנזים caspase-1, שבין יתר הפעילויות שלו הוא משפעל את הציטוקין הקדם- דלקתי IL-1β.

כיוון שכך, זכה הקומפלקס המופעל של NLRP לכינוי INFLAMMASOME, או מכונה המייצרת דלקת. נעבור כעת לתסמונת נדירה יחסית הידועה כתסמונת Muckle-Wells שתוארה לראשונה בשנת 1962, שאלה הסובלים ממנה לוקים במצבי דלקת מרובים המאופיינים על ידי התקפי חום חוזרים, ומסתבר שאנשים עם תסמונת זו לוקים במוטציה בגן המקודד ממשפחת NLRP, הלא הוא NLRP3. כיוון ש-NLRP3 משרה את השפעול של IL-1β, מובן מדוע בלוקים בתסמונת זו יש תדירות גבוהה של מצבי דלקת וחום, ואמנם הסתבר שהמוטציה בחולים אלה ב- NLRP3 מגבירה את הייצור של IL-1β.

 


נחזור כעת אחורה לשנות ה-70, ולציטוקין הקדם-דלקתי הראשון מאז ומתמיד שהתגלה אז, והכוונה ל- IL-1. במרוצת השנים פותחו מספר תכשירים המפריעים באופן ספציפי לפעולת ציטוקין זה, במטרה למנוע תהליכי דלקת.


אך השימוש הקליני של תכשירים אלה היה מוגבל זמן רב, כיוון שמצבים דלקתיים ידועים כמו דלקת מפרקים שגרונתית (rheumatoid arthritis) ואחרים, הגיבו פחות טוב לתכשירים אלה בהשוואה לתכשירים החוסמים את TNF או tumor necrosis factor.


התגלית שיצירה מוגברת שלIL-1β  גורמת לתסמונת Muckle-Wells, הפיחה רוח חיים בתרפיה המכוונת נגד IL-1, ואמנם בשנת 2003 נודע לראשונה שהושגו תוצאות טובות בחולים עם תסמונת זו, על ידי טיפול בתכשיר anakinra, שהוא אנטגוניסט המגיב על הקולטן של IL-1, ובכך מעכב את פעילות האחרון, ההצלחה עם anakinra דרבנה מחקרים וניסויים קליניים ב- 7 השנים מאז תגלית זו, שמסקנתם הייתה שבמפגעים אחדים עם התקפי חום, חסימה של IL-1 היא טיפול יעיל בתסמונות חום תורשתיות.


 


נתונים רפואיים אלה, דרבנו חוקרים לבחון מחדש את הרעיון ש”מולקולות סכנה תוך-תאיות”, מזוהות על ידי קולטנים ספציפיים ומסייעות לגרות מצבי דלקת וחסינות.


לדוגמה, חומצת שתן (uric acid) יכולה לשמש כ”אות סכנה” בתאים פגועים, וגבישים של מלח הנתרן של אוראטים השוקעים במפרקים וברקמות אחרות של אלה הסובלים מ-gout יכולים לשפעל NLRP3 להגברת ייצור של IL-1β.


למרות שגבישי חומצת שתן תוארו כבר בשנת 1679, ועודף של חומצה זו זוהה כגורם ל-gout כבר בשנת 1848, המנגנון הגורם לגבישים אלה לייצר תגובה דלקתית בארטריטיס נותר לא מובן עד לפני שנים בודדות, כאשר זוהה ה-inflammasome כנקודת הקשר בין גבישי חומצת שתן להופעת gout. ואמנם, בשנים 2006-7 התפרסמו מספר מאמרים שהראו בזני עכברים החסרים inflammasome או IL-1β, שניתן היה להקל על תסמיני הדלקת שהשרו בהם על ידי גבישי חומצת שתן, מה שדרבן מחקרים קליניים על שימוש בתכשירים אנטגוניסטים לקולטן של IL-1 בטיפול ב-gout עם תוצאות מאוד מעודדות.


 


אך ה- inflammasome עורר עניין נוסף לאחרונה, בעיקר בגלל הקשר שלו לשני מפגעים קליניים מאוד נכבדים, סוכרת type 2 וטרשת עורקים.


בשנת 2010 התפרסם מחקר ב- Nature immunology, שהראה שחלבון בשם TXNIP או thioredoxin-interacting protein, שהוא חלבון המושרה על ידי הסוכר גלוקוזה, וקשור לעמידות לאינסולין, מגיב עם NLRP3 ומחיש הפרשת IL-1β.


נמצא, ששפעול ה- inflammasome השרה מעבר של TXNIP מ-thioredoxin ל-NLRP3. בתהליך בו משתתפים רדיקאלים חופשיים של חמצן, IL-1β שנוצר גורם לנזק לתאי β בלבלב המייצרים אינסולין, ממצאים אלה יכולים להסביר את ההשפעה החיובית שהייתה לטיפול עם אנטגוניסטים של הקולטן ל-IL-1 במטופלים עם סוכרת type 2 שנמצאה בניסויים קליניים הנמצאים PHASE III.


 


כעת אנו מגיעים לטרשת העורקים שבראשית דברינו, מפגע כלי-דם הכרוך באופן הדוק לרמות מוגברות בדם של כולסטרול-LDL.


כאשר LDL מצטבר בדופן העורק, הוא מוביל לתהליך דלקתי בעורק ולהתגבשות של כולסטרול לפחות חלקית בגבישי כולסטרול. התהליך הפתולוגי הנמשך, מתאפיין על ידי שפעול של מקרופאגים ושל תאי T, מוות של תאים, הצטברות חוץ-תאית של כולסטרול, ותהליך של לייפת (פיברוזיס).


בשנת 2010 התפרסם ב-Nature מחקר המראה שגבישי כולסטרול מגרים שחרור של IL-1β ממקרופאגים על ידי שהם גורמים לדליפה של חומרים הגורמים לפאגוציטוזה לחדור לציטוזול של תאים, ולשפעל את ה-inflammasome המכיל NLRP3. בהקשר לתיאור האחרון, מצאו בעכברים מזן Ldir בהם יש באופן כרוני רמת כולסטרול גבוהה, שכאשר אלה הושתלו במח עצם מעכברים החסרים NLRP3, התפתחה בהם פחות טרשת עורקים מאשר במקרה של עכברים מזן זה שהושתלו מח עצם מעכברים בריאים (wild type).


 


האם אמנם כולסטרול מוליך לתהליכי דלקת וטרשת עורקים על ידי שפעול של inflammasome, זו עדיין היפותזה אטרקטיבית שדורשת ליבון נוסף.


מניסויים בחיות נובע שאכן ה-IL-1 הוא גורם קדם-טרשתי מרכזי, וידוע גם ש-IL-1 בא לביטוי בעורקים טרשתיים באדם.


ממש בימים אלה של קיץ 2011 מתחילים מחקרים עם התכשיר canakinumab, שהוא נוגדן חד-שבטי המכוון נגד IL-1β , שמטרתם לגלות האם חסימת IL-1β יכולה למנוע החמרת התהליך הטרשתי בעורקיהם.


 


במשך 10 שנים מיום גילויו עבר ה- infammasome כברת דרך להפוך יעד לטיפול קליני. בתחילה אמנם נקשר מבנה תוך-תאי זה למחלה גנטית נדירה (Muckle-Wells), אך ההמשך היה מפתיע יותר, ה-inflammasome הוא במבנהו heptamer המורכב מ- 7 מונומרים של החלבון NLRP3. שפעול של האנזים caspase-1, המוביל את ה- pro-IL-1β, הוא כנראה שלב קריטי בתהליכים פתולוגיים כה שונים אחד ממשנהו כגון הנזק של מלחי חומצת שתן ב-gout, וגבישי כולסטרול בתהליך טרשת עורקים, ששניהם משפעלים את ה-“NLRP3 inflammasome“, בסוכרת type 2, סדרת ריאקציות הקשורות לחלבון TXNIP, מביאות לשפעול NLRP3.


נראה ששלושה תרחישים קליניים שונים תלויים בייצור של IL-1β, ולמוליקולה ציטוקינית זו נכונות עוד עלילות.


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים