הבנות חדשות של התהליכים הגורמים למחלת הסרטן

הבנות חדשות של התהליכים הגורמים למחלת הסרטן

חלק א`
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

כשאנו חושבים על סיבות אפשריות לתחילת התהליך הסרטני מזדקרים מיד מספר מועמדים בכירים בפּוּרענוּתם: עישון מוצרי טבק, ואולי חשיפת יתר לקרני שמש, ומה בדבר הידבקות סמויה של צוואר הרחם בנגיף הפּפּילוֹמה האנושי-HPV. אלה אך שלוש דוגמאות לחשיפה לקרצינוגנים (חומרים מסרטנים) שאנו שואפים מהסיגריה, או חשיפה לקרינת אולטרה-סגול הנובעת מן השמש, או שמא הידבקות באחד מקבוצת הנגיפים המסרטנים. אך יש כמובן סיבות נוספות שנוהגים להזכיר ככאלה העלולות להחיש את התהליך הסרטני, כגון צריכה מוגזמת של אלכוהול שעלולה להביא לסרטן הכבד-הֶפּאטוֹמָה, ויש המצביעים על אכילה ממושכת של בשר צלוי, ומה בדבר חשיפה ממושכת ומבלי-דעת לסיבי אסבסט בתעשיות מסוימות, ולממיסים אורגניים כבנזן בתהליך אשפרת בדים, ועוד ועוד.
כל אלה מקלים על התהליך הסרטני או קשורים להתחלתו. אך הם אינם יכולים להיחשב כגורמים בסיסיים, שהרי ניתן לומר שרוב האוכלוסייה נחשפת לאחד או לכמה מגורמי הסיכון שהוזכרו, ואף-על-פי-כן רק אחוז קטן באוכלוסייה אמנם לוקה במחלת הסרטן בחישוב גלובאלי. נראה אם כן שיש לחפש אחר הגורמים האמיתיים לכך שתא נורמאלי לחלוטין עובר לפתע התמרה לתא סרטני המסוגל להתרבות באופן בלתי מבוקר, ולהתפתח לשאת, שתאי הסרטן בתוכה יתפתחו כעשבים שוטים, ויתפשטו ברחבי הגוף. המחשבה היא שמדובר בתהליך שיש בו שילוב של גירוי חיצוני (insult) אך גם מצע של נתונים תורשתיים מתאימים המכתיבים לתא מסוים להגיב לגירוי המסרטן, שעה שאחרים אינם מושפעים ממנו.

בנקודת הזמן בה אנו מצויים, הסיבה לתהליך הסרטני אינה לחלוטין מסתורית. כבר בשנות ה-90 היו גנטיקאים רבים משוכנעים שסרטן נובע מהצטברות של מספר מוטציות המביאות לשינוי גנטי משמעותי בנקודות מסוימות ב-DNA התאי, ובכך גורמות לשינויים במספר חלבונים המקודדים על ידי גנים-קשורים-לסרטן באותן נקודות ב-DNA בהן התחוללה המוטציה על ידי חומרים מסרטנים. מוטציות אלה משפיעות על שני סוגים של מה שאנו מכנים "גנים סרטניים". הסוג הראשון הם גנים מדכאי-סרטן (tumor suppressors), ונזכיר כאן בחטף אולי את הידוע בהם-p53, אשר באופן נורמאלי הם מדכאים את יכולת התאים להתחלק, אך יש מוטציות הפוגעות בפעולת הגנים המדכאים האלה.
ויש סוג שני של גנים הידועים כאונקוגנים (oncogenes), ואלה דווקא מעודדים את חלוקת התאים ויכולתם להתרבות. ויש אמנם מוטציות המסוגלות לנעול את האונקוגנים במצב מְעוּרָר, פעיל תמידית. יש אסכולה של חוקרי סרטן רבים הקובעים בוודאות ששינויים כאלה המביאים לשפעולם על ידי מוטציות של מספר קטן של אונקוגנים יכולים להיחשב כאירוע התחלתי וכסיבה בסיסית לכל סוגי הסרטן האנושי.

לעומתם ישנם חוקרי סרטן מעטים אם כי דווקא מהיותר בולטים ונחשבים, הקוראים תגר על התיאוריה האחרונה. כולם אמנם מאמינים שהתהליך הסרטני נובע בראש ובראשונה מפגיעה בחומצת הגרעין DNA, וחוקרים אלה מצביעים על שיבושים בתוך גרעיני התאים, שאם כי אינם יכולים להיחשב כמסרטנים, הם לבטח עלולים לפנות לכיוון זה. דיווחים במרוצת השנים על התרחשויות מוזרות בתהליך הסרטני: לעתים כרומוזומים שלמים שכל אחד מהם מכיל יותר מ-1000 גנים הולכים לאיבוד, אך לעתים מוכפלים בשלמות באופן שהתא מכיל מספר שונה מהמקובל של כרומוזומים. פיסות של כרומוזומים לעתים קרובות נחתכות מהכרומוזום המקורי בתא הסרטני, מתערבבות ומתאחות ביניהן שלא במתכונת המקורית. חוקר הסרטן Hahn מבוסטון התבטא לאחרונה: "אם אתה מתבונן על גידולים מוצקים במבוגרים, נראה כאילו מישהו שחרר פצצה בגרעין תאים אלה, כאשר ברוב התאים ישנן פיסות גדולות של כרומוזומים התלויות או כרוכות יחד, וכן מוצאים בהם כרומוזומים החסרים בשלמותם או אף שהוכפלו בשלמותם והם כעת מופיעים ככפולים".
תוספות של חלקי DNA, או תוספות לחלבון העוטף אותו והידוע כ-histone, כל אלה "משתיקים" פעולת גנים חשובים, אם כי אינם יכולים להיחשב כמוטציות רגילות. יותר חוקרים סבורים היום שסרטן הוא תולדה של תהליך של תוהו ובוהו (chaos) המהווה שילוב של חוקי Murphy וחוקי Darwin: כל דבר שעלול להשתבש אמנם ישתבש, ובסביבה תחרותית של תאים נורמאליים וסרטניים, אותם תאים בעלי כושר הסתגלות גבוה יותר (קרי תאי סרטן) ישרדו וישגשגו.

תיאוריה מקיפה על ההתרחשות הסרטנית צריכה להסביר שתי עובדות אחת בשנייה: מדוע מחלת הסרטן היא בראש ובראשונה מחלה של אנשים מבוגרים, וכן מדוע לא כולם לוקים בסרטן בהגיעם לגיל מתקדם. הסיכוי של אדם בן-70 שנה להיות מאובחן עם ממאירות, גדול פי 100 בערך מהסיכוי שממאירות זו תתגלה בצעיר בן-19. ולמרות זאת רוב האנשים חולפים על פני גיל 70 שנה בלי ללקות בסרטן. ביולוגים מעריכים שלמעלה מ-10 מיליארדי תאים צריכים לשתף-פעולה כדי שאדם יישאר בריא במהלך 80 שנות חיים. אם רק אחד מתוך המספר העצום הזה של תאים נחוץ כדי להתחיל תהליך סרטני, כיצד ייתכן שרק אחוז קטן יחסית של אנשים ילקה בסרטן שיגיע לממדים שניתן יהיה לאבחנו.
הסבר אחד הוא שהתא צריך לרכוש מספר מיומנויות כדי להפוך לממאיר. רוברט ווינברג, איש המכון הטכנולוגי של מסצ`וסטס בבוסטון, מהמובילים בחוקרי הסרטן התבטא שכדי שתא נורמאלי יהפוך לסרטני 5 עד 6 מנגנונים תאיים מווסתים חייבים להשתבש, באופן שהם "רוכשים לפחות שש תכונות ביולוגיות שאינן קיימות בתאים נורמאליים". לדוגמא, תאים סרטניים ממשיכים להתחלק ולהתרבות בתנאי "צפיפות" ברקמה שהיו גורמים לתאים נורמאליים להפסיק להתרבות. תאים סרטניים מצליחים להתעלם מאותו או פקודות של "הפסק להתחלק", המשוגרים על ידי תאים נורמאלים בשכנותם, באותה מידה שהם מסוגלים להתעלם ממנגנוני הזדקנות ומוות הגורמים תאים בדרך כלל להגיע לסוף דרכם, למשל מנגנון האפּוֹפּטוֹזיס. לתאים סרטניים יש יכולת שאינה מצויה בתאים נורמאליים, וזו קשורה ליכולתם לשרוד גם בסביבה המרוחקת מכלי-דם האמורים לספק להם מזון וחמצן לקיומם. תאים נורמאליים בתנאים כאלה ייכנעו עד מהרה למצב של נמק רקמתי, ואילו תאי סרטן מצליחים להפריש חומרים המשרים תהליך של הנצת כלי-דם חדשים שיספקו את מחסורם ויצרו תנאי שגשוג והתפשטות לתאים הסרטניים, תהליך הידוע כ-angiogenesis.
וכמובן תכונה נוספת של התא הסרטני היא האַלמוּתיוּת שלו- immortality. כשמגדלים בתנאי תרבית-רקמה מחוץ לגוף תאים נורמאליים, הם יתחלקו בערך 50 עד 70 פעם, ואז יפסיקו את חלוקותיהם. ואילו בתוך הגידול הסרטני, חלק מהתאים היותר "חסונים" ממשיכים להתחלק באופן בלתי מוגבל, והם עושים זאת על ידי שהם מצליחים לשַמֵר מבנים או זנבות הידועים כטֶלוֹמֶרים, הנמצאים בקצות הכרומוזומים, והמגנים על האחרונים מתהליכי בּלוּת.

אך תאים סרטניים הופכים לקטלניים בדרך כלל אם הם רוכשים את תכונת הממאירוּת, או היכולת לפרוץ מאתר הגידול הראשוני דרך הרקמות העוטפות את הגידול, ולשלוח גרורות לחלקי גוף רחוקים. שהרי גידולים מקומיים המוגדרים שפירים או טָבים ניתן להרחיק בניתוח, ברוב המקרים בשלמותם. תשעה מתוך עשרה מקרי מוות ממחלת הסרטן נובעת מגידולים גרורתיים. לא כל התאים הסרטניים בגידול נתון הם בעלי היכולת להתפשט לאזורי גוף מרוחקים. עתים אף מדובר באחוז קטן יחסית של תאי הסרטן הפורצים את גבולות הגידול המקורי בדרכם הקטלנית לכבד, לריאות או למוח. למרבה הצער ברוב המקרים, בשעה שמתגלה הגידול הסרטני הראשוני, הגרורה הסרטנית כבר הרחיקה לכת, וזה המצב בערך ב-72% ממקרי סרטן הריאה, ב-57% ממקרי סרטן המעי הגס ובכ-34% ממקרי סרטן השד. ובשלב זה הפרוגנוזה כבר עגומה. הרופאים האונקולוגים היו ודאי שואפים לגילוי יותר מוקדם של תהליך סרטני המתרחש כבר בשלביו ההתחלתיים, אם ניתן היה לזהות תאים מיד לאחר הפגיעה ב-DNA שלהם מהשפעת הקרצינוגן, אך לצערנו זיהוי כה מוקדם אינו מתאפשר עדיין.

המוסכמה השולטת החל מתחילת שנות ה-80 היא שגידולים צומחים בפּרְצֵי התרחשות של מוטציות שאחריהם יש שגשוג של תאים סרטניים. מוטציה או נזק גנטי לתא פוגעת בגנים-מדכאי-הסרטן, מתוכם הידועים ביותר RB, p53 ו-APC, וכך מדוכאים החלבונים האמורים לשמור על הגנום התאי ועל תהליך חלוקתם. בה בשעה מוטציות עלולות להגדיל את פעילותם של האונקוגנים, כגון BRAF, c-fos או cerbb3 כאשר החלבונים שהם מקודדים דווקא מעודדים את התאים להתחלק ולשגשג. וכך מתחילים תאים סרטניים להתעלם משכניהם הנורמאליים ואינם נשמעים לאותות הבין-תאיים שאמורים היו למתן את קצב התרבותם. ואד מוטציה נוספת מתרחשת, ושוב משתבשת פעולתם של הגנים מדכאי הסרטן, ומתרחש עוד פרץ של גידול תאים בלתי מרוסן.

בחודש אפריל 2003 פרסמה קבוצת מחקר מאן-ארבּור, מישיגן, שהיא הצליחה לזהות סממנים יוצאי-דופן של סוג נדיר של תאי סרטן בתוך גידולי שד סולידיים. כאשר בודדו לא יותר מאשר 100 תאים של אותה קבוצת תאים נבחרת, והזריקו אותם לעכברים החסרים מערכת חיסון, התפתחו בעכברים אלה עד מהרה גידולים אופייניים של סרטן השד. כאשר לעומת זאת בודדו תאים סרטניים "רגילים", מתוך אותם גידולי-שד בנשים, שחסרו את אותם סממנים מובהקים, והזריקו עשרות אלפים מהם לעכברים אלה, לא התפתחה בהם מחלה. זו הייתה הפעם הראשונה שהצליחו לבודד תאים מחוללי-סרטן ישירות מגידול סרטני סולידי, ולאחרונה הצליחה קבוצת מחקר בטורונטו לבודד תאים דומים בסרטן הדם, לויקמיה. המשמעות שקשה במידה מסוימת לעכלה היא, שרק מקטע קטן של התאים בתוך הגידול הסרטני אחראים לשגשוגו וליכולת הגרורתית שלו, וממילא להחמרת המחלה ולמותו של הלוקה בה. אם אמנם כך, יש בכך התרסה כנגד התיאוריה של המוטציות בגנים מסוימים הגורמת לסרטן. שהרי אם המוטציות המועתקות מתא אב סרטני לצאצאיו, מגדירה תאים אלה כסרטניים, האם לא היה צפוי שכל התאים הסרטניים המאכלסים את הגידול, יהיו בעלי "כושר מסרטן" זהה?

למעשה, רוב הגידולים אינם מורכבים משִבְטֵי תאים סרטניים (clones) הזהים ביניהם בממאירות שלהם. מצד אחד הגן-מדכא-הסרטן p53, אמנם עבר מוטציה ברוב סוגי הגידולים הסרטניים. אך לעומתו סוגים אחרים של "גנים סרטניים" עברו שינוי רק בחלק קטן מסוגי הסרטן השונים, במיעוט מבין החולים במחלה, או מקטע זעיר מתוך התאים בתוך הגידול הסרטני. אחד מחוקרי הסרטן הבולטים היום,David Sidransky מאוניברסיטת Johns Hopkins בחן את ה-DNA של 476 גידולים סרטניים מסוגים שונים, ודווח באפריל 2003 ב-Journal of National Cancer Institute, שהאונקוֹגן BRAF אמנם עבר מוטציה בערך ב-2/3 מתוך הגידולים המהווים את סרטן בלוטת התירואיד מהסוג הפּפּילארי, אך לעומת זאת לא נמצאה כל מוטציה ב-BRAF בסוגים אחרים של סרטן התירואיד. אך נכונו לנו עוד כמה הפתעות.
יותר ויותר דיווחים החלו להופיע על כך שה"גנים הסרטניים" שעוברים שינויים על ידי מוטציות, נוהגים לעתים באופן בלתי עקבי: אחד מבכירי חוקרי הסרטן כיום, Bert Vogelstein, אף הוא מאוניברסיטת Johns Hopkins, מצא לאחרונה באופן מפתיע ששנים מהאונקוגנים המוכרים ביותר, c-fos ו-cerbb3, דווקא פעילים פחות בגידולים מאשר ברקמות הנורמאליות הסמוכות לגידולים אלה. לעומת זאת, הגן מדכא הסרטן-RB, נמצא לאחרונה דווקא פעיל ביֶתֶר-ולא מנוטרל-בכמה גידולים סרטניים של המעי הגס, ובאופן הפוך מן הצפוי, גן RB נמצא מגן על התאים הסרטניים ממנגנוני ההשמדה העצמיים שלהם! ואם להגביר את המבוכה וחוסר הוודאוּת הנה ממצא נוסף: פעם הייתה מקובלת תיאוריית ה"נזק הכפול" ("two hit"), לפיה שני האַלֶלִים של הגן המדכא את התהליך הסרטני (suppressor gene), דהינו שני העותקים של הגן המדכא היושבים על שני העותקים של הכרומוזום המכיל אותו, חייבים לעבור פגיעה או מוטציה על מנת שידוכא הגן הזה, תיאוריה זו שוב אינה בלתי ניתנת לערעור. מסתבר למרבה ההפתעה שבסוגי סרטן אחדים הגנים המדכאים האלה כלל לא עברו מוטציה, והיום מדברים על כך "שתפוקת הגן המדכא פחתה", אך גם בכך יש די כדי לדחוף תאים לכיוון של ממאירות. בכתבת ההמשך נרחיב ונפרט.

להלן שני ספריו של פרופ` בן עמי סלע:
"הומוציסטאין" ו"המדריך לבדיקות מעבדה רפואיות"