הבנות חדשות של התהליכים הגורמים למחלת הסרטן
הבנות חדשות של התהליכים הגורמים למחלת הסרטן
חלק ב` – לחץ כאן לחלק א`
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
חוקרי סרטן מתלבטים היום באיזה ביטוי או מושג יש להשתמש שיגדיר בצורה אידיאלית את כל השיבושים הכרומוזומליים מתרחשים בתאים סרטניים. פעם השתמשו בביטוי "Aneuploidy" או אנופלואידיות באופן מסוים למצב בו היו בתא כרומוזומים במספר לא נורמאלי. לאחרונה משתמשים באנופלואידיות בהיבט רחב יותר לציון כרומוזומים קטוּמים (truncated), או גם לכרומוזומים שהתווספו להם חלקי כרומוזומים. מעניין לציין שהראשון שהבחין חוסר איזון בתאים סרטניים בין מספרם של כרומוזומים שאמורים להופיע בזוגות, היה הביולוג הגרמני Boveri עוד בשנת 1914, ואף הציע אז שאנופלואידיות היא הגורמת למחלת הסרטן. אך מסתבר שתאי סרטן הם לא רק אנופלואידיים, אלא אף בלתי יציבים במובן שכל מספר דורות מתחולל שינוי בגנום שלהם.
אך בעשרות השנים מאז Boveri, ובעיקר עם הופעת מושג האונקוגנים, סר חינם של אנופלואידיות ושל אי-היציבות הגנומית, והם נחשבו יותר לתוצרי לוואי של התא הסרטני, ולאו דווקא לדרישות או לתנאים מוקדמים להתהוותו. אך בתחום התיאוריות לסיבה להיווצרות הסרטן מסתבר ש"לא לעולם חוסן", וחוסנן של היפותיזות האונקוגנים או של הגנים מדכאי הסרטן מתחיל להתפוגג למרות 20 שנה של מאמץ מחקרי כביר למצוא סט מסוים של מוטציות בגנים אלה שניתן למצוא בכל אחד מסוגי הסרטן השכיחים והקטלניים ביותר באדם. רשימת המוטציות תפחה מאז שנות ה-80 עד ליותר ממאה באונקוגנים ול-15 בגנים מדכאי סרטן. Weinberg מבוסטון מנבא שרשימת האונקוגנים מולידי הסרטן וה-suppressors מדכאיו עוד תלך ותתפח באופן המעלה את האפשרות שכל גידול סרטני ייחודי מבחינת השיבוש הגנטי המחולל אותו. Weinberg מבצע אף ניסויים חלוציים ליצור "גידולים מלאכותיים" על ידי השריית מוטציות מכוונות בסוגי גנים שונים.
אך גם גישה זו לא תפתור את השאלה מי קודם למי, המוטציות או האנופלואידיות? אך שאלה זאת , כמו כל השאלות בתחום הסרטן , יש לה יותר מתשובה אחת.
הגנטיקאי Loeb הציע כבר בשנת 1974 שבקצב הרגיל והמקובל בו מתרחשות מוטציות, בממוצע תפגע מוטציה אקראית רק בגן אחד בכל תא נתון לאורך כל ימי חיי תא זה. לעומת זאת כאשר קרצינוגן המחולל סרטן פוגע בתא, או כאשר רדיקאלים מחמצנים פעילים פוגעים בו, או כאשר משהו משתבש במנגנון שכפול ה-DNA, הרי אז מואץ באופן דרמטי שיעור המוטציות בתא מה שמגביר את ההסתברות להפיכת תא זה לסרטני. גם חוקר הסרטן המאוד נחשב Hahn מבוסטון סבור ש"אם היינו ממתינים עד שמוטציות אקראיות וספונטניות המתרחשות מדי פעם בתאים היו מחוללות בהם תהליך סרטני, ייתכן שמחלת הסרטן לא הייתה מופיעה כלל בלקסיקון המחלות המוכרות לנו"! גם Loeb מאמין היום, כמעט 30 שנה מאז ההיפוטיזה המקורית שלו, שבשלב מוקדם בתהליך הסרטני מספר עצום של מוטציות מכות בתא אחד, בין 10 אלפים עד מאה אלף מוטציות לתא (!!), אם כי הוא מודה שהוכחה להערכה זו עדיין לא קיימת , אם כי שיפורים ביוטכנולוגיים מאפשרים היום למדוד את כמות המוטציות האקראיות המתרחשות בתא.
לעומת אלה, מציע Bert Vogelstein, המומחה העולמי לסרטן המעי הגס, תיאוריה חלופית לפיה בבסיס ההתרחשות הסרטנית מתקיימת אי-יציבות כרומוזומאלית. לפי תיאוריה זו, ישנם בחומצת הגרעין בתא מספר גנים "ראשיים" ("Master genes") שתפקודם קריטי לקצב התרבות נכון של התאים. אם רק אחד מתוך גנים "ראשיים" אלה נפגם על ידי מוטציה למשל, התא כושל כל אימת שהוא מנסה לעבור את שלבי החלוקה , תוך שהוא "מבלבל" את מאזן הכרומוזומים לתוך מצב אנופלואידי, בו מספרם שגוי. אחת התוצאות של פגיעה ב-master gene, מתבטאת בקצב המוגבר פי- 100 אלף של איבוד אחד משני האללים של הגן מדכא הסרטן (suppressor gene).
בדצמבר 2002 פרסם Vogelstein ניתוח מתמטי לגבי סוג של סרטן מעי הגס בלתי-תורשתי, ומודל מתמטי זה מרמז אמנם שגם אם ישנם בגנום האנושי לא יותר מחצי תריסר master genes, קודם ייפגם גן ראשי כזה, לפני שגן ספציפי האחראי ליצירת סוג סרטן זה-או-אחר יעבור מוטציה ויגרום למחלה. יש לזכור שכבר בשנת 2000 בחנו במעבדה של Vogelstein מקרים של אַדֶנוֹמָה של המעי הגס, אותם פוליפים שפירים שלעתים הופכים ממאירים, ונוכחו לדעת שבלמעלה מ-90% מהמקרים, נמצאו חסרים או עודפים בזרועותיו של כרומוזום אחד לפחות. ביותר מ-50% מהמקרים של תאי אדנומה אלה, נמצא שהחלק החסר הוא דווקא הזרוע הארוכה של כרומוזום מספר 5, שבה ממוקם הגן מדכא הסרטן APC, ואמנם שנים אחדות נחשד גן זה בהתהוות של סרטן המעי הגס. חוקרים אחרים מצאו בדומה כרומוזומים פגומים דומים בתאים קדם-סרטניים שבודדו מהקיבה, מהוֵשֶט ומהשד.
נשאלת השאלה כיצד תאים אלה עם מספר משתנה של כרומוזומים יכולים להתחרות ולשרוד כאשר הם מוקפים בתאים נורמאליים יציבים במבנה הכרומוזומים שלהם. אמנם כן, בתנאים רגילים הם היו בעמדת נחיתות, אלא שבסביבה "עוינת" בה קרצינוגן מְסַרטֵן, או גורם אחר ממשיכים באופן מתמיד לגרום נזק לתאים, דווקא תאים נורמאליים יפסיקו להתחלק עד שהם מצליחים לתקן את ה-DNA שלהם; לעומתם תאים שאינם יציבים מבחינה גנטית, אשר מנגנוני התיקון של DNA בהם נהרסו ללא תקנה, דווקא הם "מתעלמים" מהנזק לחומצת הגרעין, ממשיכים להתרבות, והמשמעות מבחינת התהוות הסרטן ברורה. אך מה גורם לכרומוזומים ל"השתולל", והאם הצליחו כבר לזהות "master gene" כלשהו? עדיין לא, אם כי בחודש מרץ 2003 התפרסמה עבודה מאוד מעניינת בכיוון זה.
במחקר המצוטט נבדקו 116 גידולים קדם-ממאירים לפני שהם פלשו לרקמות סמוכות, ומדובר בצוואר הרחם, בלוטת הערמונית ורקמת השד. מפתיע ביותר היה הממצא שב-30 עד 72% מכלל הדגימות שנבדקו התאים הכילו צנטרוזומים פגומים, כאשר צנטרוזום הוא אותו מבנה המופיע בשעת חלוקת התא כדי לעזור בהפרדת כרומוזומי הבת הצעירים הנוצרים בתהליך חלוקת התא, מהכרומוזומים המקוריים. באופן שאינו מפתיע נמצא שרוב התאים האמורים היו אנופלואידיים. כעת מנסים מדענים לזהות את הגנים המפקחים על יצירת הצנטרוזומים ותפקודם, שמא אחדים מהם הם אותם master genes מבוקשים.
ואז הוטלה לתוך הקלחת הזו של תיאוריות על היווצרות הסרטן, תיאוריה חדשה ומעוררת מחלוקת, זו של Peter Duesberg איש אוניברסיטת ברקלי בקליפורניה. וזו הנחתו: כמעט כל תאי הסרטן הם אנופלואידיים , פרט לתאים לויקמייים. דברים רבים יכולים להשתבש בחלוקת תא נורמאלי באופן שתא בת אחד יקופח במטען הכרומוזומים שלו, שעה שתא בת אחר "יזכה" בעודף של פיסת כרומוזום. Duesberg מציין לדוגמה שסיבים מיקרוסקופיים של אסבסט מסוגלים באופן פיזי לפגוע בתהליך החלוקה ולגרום לאנופלואידיות בתאי הבת. רובם הגדול של תאים משובשי-כרומוזומים מתים מייד בהיווצרם, ובשורדים הנדירים באלפי גנים חל שיבוש, הפוגע ביכולתם של אנזימים המסנטזים DNA ומשמרים אותו. וכך מופיעים שברים ב-DNA, והתא מאבד מיציבותו וכך הוא יביא ליצירת הרכבים חדשים של כרומוזומים שיביאו לצמיחה פרועה של התא.
היפוטיזה זו של Duesberg שזכתה לשם "All aneuploidy" טוענת שהופעת תאים סרטניים והתפתחותו של גידול היא פועל יוצא של אי-יציבות גנומית, וזו האחרונה היא תולדה של דרגת האנופלואידיות, או השיבוש במבנה הכרומוזומים. תמיכה להיפותזה זו הגיעה לאחרונה ממקור מאוד נכבד, פרופ` תומאס ריד, מנהל היחידה לגנום הסרטני במכון הסרטן הלאומי בוושינגטון.
הוא בחן את נושא האנופלואידיות בסרטני צוואר הרחם והמעי הגס, ומסקנתו חד-משמעית: בכל מקרה שבחן מקרה של סרטן לא-תורשתי של המעי הגס לדוגמא, היו תוספות של כרומוזומים 7, 8, 13 או 20, וחסרים בכרומוזום 18. בסרטן צוואר הרחם אנופלואידיות של כרומוזום 3 מתרחשת בשלב מאוד מוקדם, ולתאים אלה יש יתרון בהתרבותם. ריד מצא מספר של כרומוזומים לא-נורמאליים הנע בממוצע בין 0.2 בתא נורמאלי ל- 12(!!) בתאים ממאירים במיוחד של המעי הגס. כך שגם ריד מסכים לדעה של Duesberg בדבר היות אנופלואידיות החריגה הגנטית הראשונה בתאים סרטניים, אך בניגוד ל-Duesberg ריד גורס שבנוסף אמורים להתרחש מספר מוטציות בגנים חיוניים-master genes.
כעת, כשאנו מעיינים בכל התיאוריות וההיפותזות שלמעלה, לא נראה שיש בהן כדי להתיר את הסבך של הבנת התהליך הסרטני. ישנם למעלה ממאה סוגי סרטן השונים ביניהם לעתים באופן כה מובהק , וכיצד ניתן לכלול את כולם תחת קורת גג אחת של "תיאוריה מאוחדת" להתרחשות הסרטנית. ובהכתרה של תיאוריה אחת מכל אלה כ"מנצחת", יש יותר חשיבות מאשר רק ההישג יוקרתי של המדען המזהיר מכולם. שהרי אם באמת נדע מהו המנגנון המניע את התהליך הסרטני, הדבר יקל עלינו למצוא לו פתרון תרופתי וטיפולי. שכן בראייה הרווחת כיום, גידול סרטני משגשג מחלבונים במיוצרים על ידי האונקוגנים, ומדוכא על ידי החלבונים תוצרי ה-suppressor genes, ולכן תרופות מתוכננות כך שתוכלנה לפגוע בראשונים ולתמוך באחרונים.
ואמנם חלק מהתרופות המודרניות לטיפול בסרטן, כגון Gleevec לטיפול בסוגי לויקמיה או סרטן הקיבה, ו-Herceptin לטיפול בסרטן שד מתקדם, בנויים על העיקרון שהוזכר. אך רוב הטיפולים התרופתיים נכשלים במטופלים מסוימים, כיוון שהגידולים שלהם התפתחו ליצירת סוג גידול עמיד לטיפול. שהרי אם בגידול סרטני יש בערך 100 מיליוני תאים סרטניים, כמות המוטציות המשוערת תגרום לחלק מהתאים האלה לנהוג אחרת מרוב התאים האחים באותו גידול, וכך ישרדו מספר קטן של תאי סרטן. הטיפול אם כך יצליח רק לצמצם את מימדי הגידול ולעכב את גידולו, אך ריפוי מלא לא יושג כאן. אמנם בחולים קשישים שתוחלת חייהם מוגבלת, עיכוב כזה כמוהו כריפוי, אך הדבר עלול לא להספיק בחולים במיטב שנותיהם.
ומה בדבר הגישה היותר שאפתנית למנוע מראש את יצירת הגידול הסרטני? אם אמנם חסידי התיאוריה של אי היציבות הגנומית המוקדמת, יצליחו לזהות את אותם master genes מועדים לפורענות, אז יהיה אפשרי ליצור תרופות שתספקנה הגנה לגנים אלה או שתשחזרנה את פעילותם בעת מצוקה.
שערו בנפשכם את גודל האתגר לחברות הפרמצבטיות אם אמנם יתחבר שתיאוריית ה-all-aneuploidy תצא מנצחת: אין כרגע כל דרך ידועה להרוג תאים המתגלים עם מספר בלתי-נורמאלי של כרומוזומים. אך אם אמנם ביופסיה של רקמה חשודה תגלה בבדיקה מציאות של פרופיל כרומוזומים שגוי, ייתכן שמעקב זהיר והדוק בהמשך, ואולי אף ניתוח מניעתי יוכלו להציל חיים. ואולי כמו שאומר Duesberg , כדאי לערוך סריקה של כימיקלים איתם אנו באים במגע, או תרופות ואפילו סוגי מזון בניסיון לזהות חומרים הגורמים אנופלואידיות בכרומוזומים.
ביום מן הימים מחקר הסרטן יחגוג את נצחונו ויפיק תשובה פסקנית לשאלה מה גורם למחלה מורכבת וכה רבת-פנים זו. לבטח התשובה תהיה מאוד מסובכת, ואולי תסיט את מאמצינו ממציאת תרופות לריפוי המחלה, לכאלה שימנעו אותה בעודה באיבּה. רק כצימוק אופטימי קטן לסיום: גם אם רופאים לא יודעים איך וכיצד, התגלה לבטח באקראי שלקיחת גלולת אספירין קטנה אחת ליום (baby Aspirin של 75 מיליגרם) מסוגלת למנוע אדנומה של המעי הגס בחלק מהמבוגרים. השפעת האספירין קטנה במושגים כלל אוכלוסייתיים, אך יש בה להצביע לכאורה על סיכוי מה לכימותרפיה עתידית בגישה המניעתית (chemoprevention).
תיאוריות כה רבות, ולכל אחת הגיונה, והאמת על מה שהופך יום אחד רקמה נורמאלית לסרטנית, עדיין לא בהישג הבנתנו.
להלן שני ספריו של פרופ` בן עמי סלע:
"הומוציסטאין" ו"המדריך לבדיקות מעבדה רפואיות"
יצא לאור בימים אלה ספרו של פרופ` בן-עמי סלע "חידושים בהבנת מחלות כלי-דם: כיצד נשפר את בריאותנו" בהוצאת רמות-אוניברסיטת תל-אביב. הספר מחזיק 334 עמודים, ומכיל נושאים מגוונים בתחום מחלות כלי-דם ולב, שבץ-מוחי, ומפגעים בריאותיים אחרים. הספר דן בתזונה נכונה וחשיבותה של פעילות גופנית סדירה, לשיפור תפקוד הלב וכלי-הדם. הספר מופץ בחנויות סטימצקי וצומת-ספרים ופרטים נוספים בטלפון 0526666710.
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
