חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

הביולוגיה של האינקרטינים Incretins, פפטידים המווסתים את רמת הסוכר בדם. חלק א`

אהבתם? שתפו עם חבריכם

מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


בשנת 2006 הקדשנו מאמר באתר זה לתרופה החדשה exenatide, שנכנסה שנה קודם לכן לשימוש בטיפול בסוכרת type 2, בשם המותג Byetta.


תרופה זו היא פפטיד המורכב מ-39 חומצות אמיניות המחקה בתכונותיו את אלה של ההורמון האנושי GLP-1, glucagons-like peptide-1, המשמש כמווסת של חילוף החמרים של גלוקוזה, וממילא משפיע במהירות בהגברת ההפרשה של ההורמון אינסולין מבלוטת הלבלב.


מאז שנכתבו הדברים התווספו נתונים רבים להבנתנו את פעולת ההורמונים המשתתפים בחילוף החומרים של גלוקוזה בגוף, הידועים כאינקרטינים.


על רקע ההתרחבות המדאיגה של מעגל הלוקים בסוכרת type 2 בעולם כולו, ראוי להקדיש מקום להבהיר באופן פרטני לציבור את כל הידע על ההורמונים “החדשים” הללו, שהבנת פעולתם הביא להופעת דור חדש של תרופות לטיפול במצבי סוכרת type 2, הפוגעת כיום כבר ב-1 מ-20 איש באוכלוסייה.


כך לדוגמה, השכיחות של סוכרת type 2 בארה”ב הכפילה עצמה במהלך 30 השנים האחרונות כאשר המרכז לבקרת מחלות (CDC) באטלנטה, העריך שבשנת 2007 לקו 23.6 מיליון אמריקנים במחלה זו, או 7.8% מהאוכלוסייה שם.


 


כידוע, היקף הלוקים בעולם בסוכרת type 2 עולה על זה של אלה הלוקים בצורה הקלאסית של סוכרת, זו התלויה באינסולין, הידועה כ-type 1.


במדינות מפותחות סוכרת type 2 מהווה 85-95% מכלל מקרי הסוכרת.


סוכרת type 2, מגבירה תחלואות קשות נלוות, כגון מחלות קרדיו-וסקולאריות ותמותה טרם-עת הקשורה לאלה, עיוורון, כשל כליות, קטיעת גפיים, שברי עצמות, חולשה דיכאון ודעיכה קוגניטיבית.


כל יום מאבדים 66 איש בארה”ב את מאור עיניהם, ועוד 112 אמריקנים מתחילים מדי יום טיפולי דיאליזה, כל אלה כתוצאת ממחלת הסוכרת שלהם. 


אירועים קרדיו-וסקולאריים מתרחשים בחולי סוכרת בממוצע 15 שנים מוקדם יותר, מאשר באלה שאינם לוקים בסוכרת.


מחקרים אפידמיולוגיים אחדים, הראה קשר נסיבתי בין ההתרחשויות החמורות האחרונות, לבין הרמה המוגברת של גלוקוזה בדם, שבאה לביטוי במדידה ישירה של רמת הסוכר בדם מדגמי ברמה מוגברת של המדד  Hemoglobin A1C, המשקף את רמת הסוכר הממוצעת בדם בתוקפת 2-3 החודשים האחרונים.


אכן נמצא שעלייה של 1% ברמת ה”המוגלובין המסוכר” (glycated hemoglobin), כרוכה בעליה של 18% בסיכון לאירועים קרדיו-וסקולאריים, או עליה של 12-14% בסכנת מוות טרם-עת, או אף סכנה של 37% בסיכון לפגיעה בעין (רטינופתיה) או לכשל כלייתי. לכן, הפכה ההקפדה על רמת המוגלובין A1C, שלא תעלה על 6%, למשאת נפש של מטופלים ושל רופאיהם.


 


אלא שאז החלה ההתלבטות, האם “הקפדת-יתר” או נטיית הלב של מטופלים להקפיד על ערכים נמוכים יחסית של ההמוגלובין המסוכר, אינה עלולה להיות בעלת משמעויות בלתי רצויות עד כדי סכנה בריאותית של ממש.


לצורך בחינת נקודה זו תוכנן ניסוי קליני גדול בשם ACCORD, שגייס 10,251 מבוגרים עם סוכרת type 2, בגיל הממוצע של 62.2 שנה, שרמת המדד המוגלובין A1C  שלהם הייתה מוגברת (בממוצע 8.2%), והם יועדו לטיפול תרופתי אינטנסיבי להפחת רמת המדד האמור מתחת ל-6%, או לרמת טיפול תרופתי סטנדרטי שיעדו היה הפחתת רמת המדד האמור לתחום שבין 7.0 עד 7.9%.


המפגעים שנבחנו במסגרת המעקב אחרי המשתתפים במחקר ACCORD, היו התקף-לב לא קטלני, אירוע מוחי לא-קטלני, או מוות מסיבות קרדיו-וסקולאריות.


ממצאי מחקר זה היו חד-משמעיים במובן שטיפול אינטנסיבי להפחתת רמת המוגלובין A1C, הביאו להגברת התמותה באופן שהביא להפסקת המחקר לאחר 3.5 שנים מתחילתו, ו-17 חודשים לפני הסיום המתוכנן של מחקר זה.


אכן, טיפול תרופתי אינטנסיבי הביא לאחר שנה מתחילת המחקר לערך המוגלובין A1C ממוצע של 6.4%, ואילו במטופלים באופן סטנדרטי נמדדה רמה ממוצעת של 7.5%.  אך במעקב אחרי מטופלים אלה נרשמו 257 פטירות בקרב המטופלים באופן אינטנסיבי לעומת 203 פטירות בין משתתפי המחקר שטופלו באופן סטנדרטי להורדת רמת הסוכר בדמם.


 


נראה אם כן שההתלבטויות באשר לטיפול אופטימאלי לחולי סוכרת type 2, נותרו בעקבות מחקר ACCORD  כשהיו, ואולי אף החמירו.


נוכחנו שוב לדעת שגופנו אינו “שדה ניסויים” סובלני, המתיר לשנות באופן “נמרץ מדי” מדדים פיסיולוגיים “מרכזיים” כרמת סוכר, בלי שתהיה לכך השפעה שלילית, ולעתים מרחיקת לכת עד כדי הגברת הסיכון למוות.


למרות שהטיפול התרופתי להפחתת גלוקוזה מפחית את הסיבוכים המיקרו-וסקולאריים לכלי הדם הקטנים כגון אלה הגורמים לרתינופתיה ולנפרופתיה בחולי סוכרת, השפעת טיפול זה על סיבוכים מאקרו-וסקולאריים בכלי דם גדולים לא ברורה לחלוטין.


אמנם ידוע שטיפולים נוגדי-סוכרת אכן גורמים למגוון תופעות לוואי, הכוללות היפוגליקמיה מוגזמת ועלייה במשקל בטיפול בתרופות ממשפחת הסולפוניל-אוריאה,  באינסולין, וכן ב-mitiglinide (הידוע כ-Glufast), או תופעות לוואי של בצקת, עלייה במשקל וסיכון מוגבר לשברי-עצם בטיפול בתרופות ממשפחת ה-thiazolidinediones (הידועות גם כ-glitazones) כגוןroziglitazone  (שם מותג Avandia) או pioglitazone (שם מותג Actos).


הטיפול המאוד שגור כיום בחולי סוכרת type 2, במטפורמין, כאשר הוא ניתן כטיפול יחיד נוטה להוריד משקל במידה מתונה, אך גם הוא עלול לעתים להביא להיפוגליקמיה ולתופעות לוואי לא רצויות במערכת העיכול.


 


נראה אם כן שהחיפוש אחר טיפול תרופתי “אופטימאלי” בסוכרת type 2, לא הגיע עדיין למיצוי סופי.  זו כמובן מטלה הניצבת בראש סדר היום הרפואי, והיא נהנתה לאחרונה מתמיכה חזקה ודווקא מכיוון בלתי צפוי קמעה שהבנתו הולכת ומתגברת, כאשר מדובר בשני הורמונים אינקרטינים (incretins),  GLP-1 של המעי (glucagons-like peptide-1) ו-GIP (gastric inhibitory peptide), הממלאים תפקיד בחילוף החומרים של גלוקוזה.


הבנת מנגנון הפעולה של האינקרטינים, אכן הביא לפיתוח קו חדש של תרופות למטופלי סוכרת type 2, להם יוקדשו הדברים הבאים.


 


על ייצור והפרשה של אינסולין בסוכרת type 2:


באנשים בריאים, אינסולין נוצר ומופרש בתגובה לצרכים מטבוליים של הגוף. אכילת מזון פחממתי עתיר גלוקוזה, יביא לעלייה מהירה ברמת האינסולין בדם, כאשר התהליך המטבולי עובר ממצב של “צום” למצב של “לאחר אכילה”, ייצור גלוקוזה בכבד מדוכא, והרקמות נערכות לקליטת אותן מולקולות סוכר.


אלא שבחולי סוכרת type 2 משתבשת הפרשת אינסולין שבעקבות הארוחה, כאשר רמת האינסולין בפלסמה בתגובה לקליטת גלוקוזה במזון תתעכב ואף תהיה נמוכה מהמקובל לרמת אינסולין “לאחר ארוחה”.


התקלה בהפרשת אינסולין מהלבלב תורמת כמובן לעלייה ברמת גלוקוזה בדם, הנצפית באלה עם סוכרת type 2 בעקבות ארוחה. מצב זה משקף פגיעה בתאי β בלבלב, המפרישים אינסולין, כנראה בשל תהליך מוחש של אפופטוזיס או מוות מתוכנת בתאים אלה, כתוצאה מהשפעה רעלנית של עודף גלוקוזה בדם, וכן כתוצאה מהשפעתם של ציטוקינים המזרזים תהליכי דלקת, כתוצאה מחשיפה כרונית להורמון לפטין, ואף כתוצאה משקיעה של חלבון עמילואידי בלבלב.


ההחמרה בתפקוד תאי β מתגברת עם הזמן, מה שמחמיר את הבקרה על רמת הסוכר בדם, למרות הטיפול התרופתי.


אובדן תגובת האינסולין לאחר ארוחות, הוא הפגם העיקרי בלוקים בסוכרת type 2, אך במצבים של מחלה חמורה גם ההפרשה הבסיסית של אינסולין בעת צום היא פחותה יותר.


ברוב המקרים, כאשר מאבחנים סוכרת type 2, בדרך כלל כמחצית מתאי β בלבלב כבר אבדו.


 


במצבים של סוכרת type 2 נוצרת בדרך כלל עמידות לפעולת האינסולין (insulin resistance), דהינו מצב בו תגובתם של תאים לפעילות אינסולין נחלשת, שהיא כשלעצמה תורמת למצבי יתר-גלוקוזה ו”התעייפותם” של תאי β.


באנשים בהם יש עמידות לאינסולין, שאינם סובלים מסוכרת, ההגברה “המפצה” בהפרשת אינסולין, מאזנת באופן המונע הגברה לא רצויה ברמת גלוקוזה. לעומת זאת, מצב של עמידות לאינסולין באלה שהתפתחה בהם סוכרת, לא מתאפשרת הפרשה מוגברת של אינסולין מהלבלב, מה שתורם אף הוא לניוונם של תאי β הפעילים עדיין.


כאשר רמות האינסולין אינם מספיקות באופן כרוני בחולי סוכרת, מביא הדבר לאובדן השליטה על תאי α בבלוטת הלבלב המפרישים את ההורמון גלוקאגון, וממילא אובדת השליטה על יצירת גלוקוזה בכבד.


הפרשה מוגברת של גלוקאגון מהלבלב, ויצירה מוגברת של גלוקוזה בכבד במצבים של ארוחות מגבירים מצבים של היפרגליקמיה במצבי צום, מחמירים את העמידות לאינסולין ואת המצב הכללי של סוכרת type 2. 


 


תרופות המעודדות הפרשת אינסולין, כגון סולפוניל-אוריאה, או כאלה המגבירות את הרגישות לאינסולין, כגון thiazolidinediones, עשויות להיות יעילות יותר בשלבים המוקדמים של סוכרת type 2, כאשר חלק גדול יחסית של תאי β, עדיין מתפקדים.


לחילופין, תרופה שמדכאת יצירת גלוקוזה בכבד, כגון מתפורמין, עלולה בהדרגה לאבד את יעילותה, שכן הרמות המתמעטות של אינסולין ממקור הלבלב כתוצאה מהיחלשות התפקוד של תאי β, גורמות לכך שאינסולין מתמעט זה מאבד בהדרגה את יכולתו לווסת את ייצור גלוקוזה בכבד. ממצאים אלה יכולים להסביר מדוע תרופות שגרתיות שאינן מונעות אובדן של תאי β, אינן מסוגלות לשמור על רמת הסוכר הרצויה בדם לאורך זמן.


כך קורה שאפילו מטופלים עם סוכרת type 2, המקפידים על הוראות נטילת התרופות, עלולים בסופו של דבר להגיע לשלב של הצורך בהזרקת אינסולין חיצוני.


 


מערכת האינקרטין (incretin), וכיצד ניתן להבין בעזרתה טוב יותר את מנגנון סוכרת type 2:


הרעיון המקורי לפיו מערכת העיכול עשויה להפריש הורמונים הקשורים למטבוליזם של הסוכר גלוקוזה בנוסף לאלה המופרשים מהלבלב (אינסולין, גלוקאגון), עלה לפני למעלה מ-100 שנה על ידי Bayliss ו-Starling, שהציעו עוד ב-1902 שרירית המעי  מפרישה הורמון המעודדת את הורמונֵי הלבלב, והם כינו הורמון היפותטי זה כ-Secretin.


הניסוי הטבעי שבוצע על ידי 2 חוקרים אלה היה להחדיר תמצית של רירית המעי לחולים עם סוכרת type 1 (סוכרתtype 2  לא הייתה ידועה לפני 100 שנה), אך צעד זה לא הגביר הפרשת אינסולין מהלבלב.


בשנת 1932 היה זה La Barre הצרפתי שטבע את המושג Incretin, המתאר הורמון המופרש מחלק המעי העליון, אשר יכול לגרום להיפוגליקמיה, והוא הציעו כטיפול אפשרי בחולי סוכרת. אך ב-1939 חוקרים בראשות Leow הטילו ספק בתיאורית ה-incretin, מה שהכניס את הנושא הזה לתרדמת-חורף של כ-30 שנה.


 


נמשיך ונדון באינקריטינים במאמר ההמשך.


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע


 

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים