פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב. 
סרקואידוזיס היא מחלה דלקתית גרנולומטוטית רב-מערכתית עם התבטאות קלינית רחבה שהסיבות לה לא ברורות.
מפגע זה עלול להשפיע על כל איבר בגוף, אך בעיקר את הריאות, את המערכת הלימפתית, את העור והעיניים, ולעתים גם מספר מערכות גוף אלו במשולב.
התיאור המוקדם ביותר של סרקואידוזיס מיוחס למנתח והדרמטולוג הלונדוני, Jonathan Hutchinson בסוף המאה ה-18, שזיהה מטופלים עם נגעי עור לא רגילים.
ההתבטאות הסיסטמית של המחלה זוהתה רק בשלהי המאה ה-19. למרות מאמץ של עשרות שנים על ידי מספר דורות של חוקרים, הבנת מנגנון המחלה עדיין אניגמטי עד היום (Grunewald וחב' ב-Nature Review of Disease Primers משנת 2019).
ההשערה היא שתגובה חיסונית בלתי מבוקרת כנגד מספר אנטיגנים סביבתיים גורמת לדלקת גרנולומטוטית ולכשל בפינוי מהגוף של האנטיגנים הגריינים (Lee וחב' ב-Respiratory Medicine משנת 2020).
השכיחות וחומרת המחלה מגוונים, כאשר האנטיגנים המאתחלים את המחלה משתנים על בסיס אתני, מיקום גיאוגרפי, ורקע גנטי אינדיבידואלי. גם הפרוגנוזה של המחלה מגוונת ביותר, ונעה בין התפוגגות ספונטנית של התסמינים, עד לסיבוכים דלקתיים כרוניים המחמירים בהתאם לתהליכי הלייפת (פיברוזיס) או כּשל בלתי-הפיך של איברים. סרקואידוזיס ייעלם עצמונית אצל 50% מן החולים תוך כשנתיים.
אצל 25% מן החולים תופיע לייפת (פיברוזיס), אך המחלה תיעצר לאחר שנתיים. אצל יתר החולים המחלה תהפוך כרונית.
האיברים הנפגעים בסרקואידוזיס
סרקואידוזיס פוגעת אנושות של הלוקים במחלה, ופגיעתה לא מבוטלת בקרב בני המשפחה הקרובים (Saketkoo וחב' ב-Diagnostics משנת 2021, ו-Harper וחב' ב-American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine משנת 2020).
כיוון שהסיבה למחלה אינה ברורה, סמנים ספציפיים או טיפולים יעילים חסרים עדיין, ונותרים בבחינת אתגר מחקרי (Moore וחב' ב-Journal of Clinical Medicine משנת 2020, ו-Voortman וחב' ב-Lung משנת 2019).
נתונים אפידמיולוגיים: סרקואידוזיס מכה ברחבי העולם, ומשפיעה על כל הגזעים והמוצאים האתניים וכן על שני המגדרים, עם שכיחות מעט גבוהה יותר בקרב נשים. המחלה פוגעת בכל הגילים אך בעיקר בגילאי 20-60 שנה, כאשר שיא המחלה מופיע בגברים בגיל 30-50 שנה, ובקרב נשים בגיל שבין 50-60 שנה (על פי Arkema וחב' ב-Current Opinion in Pulmonary Medicine משנת 2020.
נתונים עדכניים מצביעים על כך שגיל הופעת המחלה נמצא בעלייה לכיוון גיל מבוגר יותר. היסטוריה משפחתית של המחלה מגבירה את הסיכון לחלות בה, כאשר אם יש בן משפחה מדרגה ראשונה הלוקה בסרקואידוזיס הסיכון לחלות בה גדול פי 3.7. אך באופן כללי שכיחות המחלה קשה להגדרה כיוון שמספר סימני השאלה הכרוכים גדול ממספר הנתונים הוודאיים לאבחון ולהתנהלות איתה (Gerke וחב' ב-Annals of the American Thoratic Society משנת 2017, ו-Brito-Zeron וחב' ב-Clinical & Experimental Rheumatology משנת 2019).
מחקרים אפידמיולוגיים מצביעים על שכיחות גבוהה יותר בקרב נשים אפרו-אמריקאיות, איריות ויפניות, וכן בקרב סקנדינבים.
להלן סיכום של גורמי פרוגנוסטיים מחמירים לעומת גורמים מקלים של סרקואידוזיס:
א) מאפיינים דמוגרפיים: בין המאפיינים המחמירים ניתן לכלול גיל מעל 40 שנה באבחון המחלה (Kobak ב-Lung India משנת 2020), גזע שחור (Hena ב-Frontiers in Immunology משנת 2020), מגדר נשי, והכנסה נמוכה. מאפיין מקל הוא גיל מתחת ל-40 שנה בהופעת המחלה.
ב) מעורבות של הריאות (Obi וחב' ב-Expert Review in Clinical Pharmacology משנת 2021): מאפיינים מחמירים כוללים מפגעים קליניים ריאתיים משמעותיים, יתר לחץ-דם ריאתי (Baughman וחב' ב-European Respiratory Review משנת 2020), דיספנאה חמורה והיפוקסמיה,ושלב III על פי מדרג Scadding (היעדר לימפואדנופתיה) או שלב IV (סימנים של פיברוזיס בצילום חזה). מאפיין מקל שלב I או II במדרג Scadding (נוכחות של לימפואדנופתיה בצילום חזה).
ג) נוזל ריאה (lavage) ברונכו-אלבאולרי: מאפיינים מחמירים כוללים נויטרופיליה ב-lavage בהופעת המחלה (Ziegenhagen וחב' ב-European Respiratory Journal משנת 2003), ועלייה ב-lavage של המטלופרוטאינזה MMP12.
גורמים מקלים הם לימפוציטוזיס ב-lavage ללא עלייה בספירת איאוזינופילים או נויטרופילים או שניהם, וכן עלייה ביחס CD4/CD8 ב-lavage (על פי Drent וחב' ב-Seminars in Respiratory & Critical Care medicine משנת 2007).
ד) מעורבות חוץ-ריאתית: בין המאפיינים הפרוגנוסטיים המחמירים ניתן לכלול את lupus pernio שהוא נגע עור כרוני נוקשה בגוון אדום-סגול המופיע על האף, אוזניים, שפתיים, לחיים, ועל המצח (James וחב' ב-Clinical Dermatology משנת 2011), ויטיליגו (או בּהקת העור מצב בו המלנוציטים שהם תאי הפיגמנט של העור, נהרסים וגורמים לאזורים המושפעים להיראות כמו כתמים של עור לבן), מעורבות לבבית, uveitis כרונית (או "דלקת ענביה"), מחלה דלקתית תוך-עינית הפוגעת באוביאה שהיא החלק הפנימי של העין הנמצא בין החלק הלבן (סקלרה) והרשתית.
מעורבות של העיניים משתנה בהתאם לגזע, כאשר ביפן מעל 70% מן המטופלים סובלים מהפרעות עיניות, בעוד שבארצות הברית השיעור נמוך בהרבה. ההפרעה הנפוצה היא אובאיטיס קדמית אם כי חלק מהחולים יסבלו מאובאיטיס פוסטריורית וכן מרטיניטיס (דלקת הרטינה) כמו גם מיובש בעיניים, ראיה כפולה ופוטופוביה. האוביאה כוללת את הקשתית (צבע העין), הגוף הצילארי (השריר שמאחורי הקשתית) והדמית, הרקמה התומכת ברשתית).
תסמינים נוספים הם כבד וטחול מוגדלים, מעורבות נוירולוגית, היפר-קלצמיה, מעורבות של רקמת עצם, נפרוליתיאזיס (אבני כליות) או נפרוקלצינוזיס (תכולת סידן גבוהה בכליות), או small-fiber neuropathy שהוא תרחיש של כאב חד המתחיל בדרך-כלל בידיים וברגליים עם מעורבות של סיבים תחושתיים קטנים המתבטא בתחושות של דקירות, עקצוצים, קהות, תחושת בעירה, קור או תחושה דמוית הלם חשמלי (Ramstein וחב' ב-American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine משנת 2016, ו-Tavee ו-Culver ב-Current Opinion of Pulmonary Medicine משנת 2019).
היפרקלצמיה והיפרקלציאוריה מופיעה ב-10% מהחולים, והם נגרמים כתוצאה מיצירה של -dihydroxyvitamin D1,25על ידי הגרנולומה, ועל ידי כך הגברת הספיגה של סידן במעי בחזרה לגוף.
בין המאפיינים הפרוגנוסטיים המקלים ניתן לכלול התבטאויות דלקתיות חריפות כגון: תחילת תסמיני סרקואידוזיס עם חום, הזעות לילה וירידה במשקל, דלקת דו-צדדית של מפרקי הקרסוליים, תסמונת Löfgren שהיא סוג של סרקואידוזיס המאופיין בשלושת התסמינים: הגדלת בלוטות הלימפה בשערי הריאה או אדנופתיה הילארית (ממצא רנטגני), erythema nodosum, אובאיטיס בעיניים וכאבי פרקים. הפרוגנוזה של Löfgren syndrome היא טובה כאשר היא מתפוגגת תוך שנתיים.
זו תסמונת עם אטיולוגיה לא ידועה המאופיינת בגרנולומות לא-נמקיות באיבר הפגוע. המחלה יכולה לפגוע בכל גיל אך בדרך כלל היא פוגעת במבוגרים צעירים. תרחיש בעל פרוגנוזה מקלה נוספת היא שיתוק של אחד משרירי הפנים (isolated cranial nerve palsy).
ה) מעורבות של וריאנטים גנטיים: וריאנטים גנטיים הכרוכים בפרוגנוזה מחמירה כוללים את: HLA-DRB1*14 ו-HLA-DRB1*15, נוכחות של האלל הווריאנטי rs1800629 G/A של TNFα, נוכחות של האלל הווריאנטי rs2076530 G/A של BTNL2 (על פי Chen וחב' ב-Genetic Epidemiology משנת 2019), נוכחות של האלל הווריאנטי rs1049559 C/T של ANXA11.
וריאנט גנטי עם פרוגנוזה מקלה הוא HLA-DRB1*03+, ו-HLA-DQB1*0201, ולעומתו חסר של האלל הווריאנטי של TNFα, חסר של האלל הווריאנטי של BTNL2 וחסר של האלל הווריאנטי של ANXA11.
מרכיבים סביבתיים וגנטיים בהופעת סרקואידוזיס:
ההתפתחות של סרקואידוזיס מחייבת רקע גנטי מתאים וחשיפה סביבתית או תעסוקתית לחומרים בלתי ידועים או לאנטיגנים בקטריאליים. מקצועות רבים וחשיפה
סביבתית כרוכים בסרקואידוזיס, כולל חשיפה לסביבה מְעֻפשׁת או עָבֵשׁה, חשיפה תעסוקתית לחומרי הדברה אינסקטיצידיים, עיסוק חקלאי, עבודה עם מתכות, כבאות אש, חשיפה לאבק אנאורגני, חשיפה לאבק סיליקה, וחשיפה לאבק של מבנים מתפוררים (Hena וחב' ב-International Journal of Environmental Research & Public Health משנת 2019).
התפקיד של גורמים גנטיים בהתפתחות המחלה נתמכת על ידי סיפור משפחתי של מספר לוקים בסרקואידוזיס באותה משפחה, ובנוסף ההופעה המוגברת של המחלה בגזעים וציבורים אתניים שונים.
חשיבות החשיפה לקוטלי חרקים בהקשר של סרקואידוזיס הודגמה במחקר של Chen שזיהה מספר אללים וריאטיים על כרומוזום 6 שהגבירו את הסיכון לחלות במחלה, בהשוואה לאלה שלא נחשפו לחומרי הדברה אלה. יתרה מכך, השילוב של מספר וריאנטים גנטיים ועישון הגביר באופן ניכר את התרחשות המחלה (Rivera וחב' ב-Science Report משנת 2019).
מאפיינים פתו-פיזיולוגיים של סרקואידוזיס:
פתוגנזה: כפי שהוזכר למעלה, הסממן ההיסטולוגי המובהק של סרקואידוזיס, הדלקת הגרנולומטית, נחשבת כתגובה אנטיגנית בלתי מבוקרת כתגובה לחשיפות סביבתיות בלתי מפוענחות באנשים עם רקע גנטי מתאים. תהליך של דלקת תת-קלינית מתחיל עם השפעול של קולטנים הידועים כ-toll-like receptors שהם חלבונים השייכים למערכת החיסון המוּלדת (innate).
חלבוני TLR הם קולטנים שמופיעים על פני תאים מציגי אנטיגן (APC), כגון מאקרופגים ותאים דנדריטים, וכן על פני תאים נוספים כמו לימפוציטים ותאי אפיתל. הקולטנים משמשים לזיהוי פתוגנים ולהתחלת התגובה הדלקתית. למשל, TLR4 שמזהה LPS, חלבון אשר מופיע בממברנה החיצונית של חיידקים גראם-שליליים, ו-TLR3 שמזהה RNA דו-גדילי האופייני לנגיפים.
מקור השם הוא בגן toll שזוהה בזבוב הדרוזופילה בשנת 1985 (Liu וחב' ב-Chest משנת 2016, Miyara וחב' ב-Journal of Experimental Medicine משנת 2006, Pacheco וחב' ב-Trends in Immunology משנת 2020, Bennet וחב' ב-Expert Review of Respiratory Medicine משנת 2019, Elzbieta וחב' ב-BMC Pulmonary Medicine, ו-Broos וחב' ב-European Respiratory Journal משנת 2018).
כאשר המקרופאגים משופעלים ותאים נוספים של מערכת החיסון הטבעית מעודדים גורמי שעתוק (transcription factors) הדבר מביא ליצירת ציטוקינים. מקרופאגים משופעלים באופן קלאסי נחשבים כ"מניעים" של התהליך הדלקתי הכרוך ביצירת גרנולומות. גם הציטוקינים עשויים לעודד תאי T helper מסוג +CD4 ואת ההתמיינות של תאים אלה ל-Th17 (או type 17 helper T cells).
כאשר תאים מציגי אנטיגן כגון תאים דנדריטים עוברים שפעול, האנטיגנים אותם הם מציגים מזוהים על ידי תאי T על ידי הקולטן שעל פניהם. אינטראקציות בינתאיות אלו מובילים לתגובה חיסונית אדפטיבית כנגד האנטיגנים הפוגענים (Moller וחב' ב-Annals of the American Thoracic Society משנת 2017).
מקרופאגים אלבאולרים:
גרנולומות לרוב מתפוגגות באופן עצמוני, אם כי בחלק מהחולים הם מתמידים ופועלים כמוקד ליצירה של פיברוזיס, תהליך התלוי לבטח באופי האנטיגן הפוגעני. הציטוקין אינטרלוקין-13, מעודד פולריזציה ליצירה של מקרופאגים משופעלים מסוג M2 הפועלים נגד דלקת, ואף בעלי פעולה אנגיוגנית ליצירת כלי דם חדשים, ומעודדים יצירת תאי Th2 (או type 2 helper T cells) המשפיעים על יצירת גרנולומות מוקדמות (Locke וחב' ב-American Journal of Respiratory Cell Molecular biology משנת 2019).
המרכיב הנויטרופילי של דלקת כולל תווכים דוגמת collagenase, רדיקלים חופשיים ופרוטאזות, יכול לתרום גם כן לפגיעה בדופן של הנֹאדִיות (alveoli או שקי האוויר הזעירים בריאות) בסרקואידוזיס, ובכך לגרום לפיברוזיס הריאתי (Bast וחב' ב-Current Opinion in Pulmonary Medicine משנת 2018, ו-Boots וחב' ב-Respiratory Medicine משנת 2009).
מקרופאגים השוכנים בכבד הידועים כתאי Kupffer, או תאי microglia במוח מוצאם מתאים פרוגניטורים. למרות שהם אינם יעילים כתאים דנדריטים, מקרופאגים אלה יכולים גם כן לשמש כתאים מציגי אנטיגנים.
לאחר שפעולם המקרופאגים מתחילים להתמיין לתאים היסטיוציטים ולתאים אפיתלואידים, ליצירת הלִיבָּה של הגרנולומה (Baughman וחב' ב-Sarcoidosis Vascular Diffuse Lung Disease משנת 2013).
תאי T:
בסרקואידוזיס, ההצטברות של תאי helper T משופעלים בריאות, מזרזת את היצירה של גרנולומות של בסיס תאים אפיתלואידים לא-מכייבים, מה שמצביע על כך שאנטיגנים ספציפיים מגרים ריאקציה חיסונית.
בסרקואידוזיס מוצאים תאי Th1 ב-BALF (או bronchoalveolar lavage fluid) כאשר תאים אלה מבטאים רמות גבוהות של אינטרפרון-γ, IL-2, ו-TNFα (על פי Darlington ב-European Respiratory Journal משנת 2020). תאי Th1 ב-BALF נוטים להפריש גם כמויות גבוהות של 2 הציטוקינים IL-12 ו-IL-18, כאשר על פני תאי Th1 עצמם יש ביטוי מוגבר של הקולטנים CXCR3 ו-CCR5 הקושרים כימוקינים שונים (Katcher וחב' ב-Journal of Internal Medicine משנת 2003).
השפעול של לימפוציטים T בנוזל האלבאולרי, היא תכונה אופיינית בסרקואידוזיס, כפי שבא לביטוי על ידי ביטוי מוגבר של סמנים משופעלים על פני תאים כגון HLA-DR, אך גם בהפרשה של תווכים ספציפיים כגון IL-2 ואינטרפרון-γ.
Ramstein וחב', תארו עלייה בולטת בתאי Th17.1 בסרקואידוזיס, והציעו שתאים אלה יכולים להיות היצרנים העיקריים של אינטרפרון-גמה בסרקואידוזיס פולמונרי. נתונים אלה מצביעים על כך שפגיעה בתגובה החיסונית תורמת לפתוגנזה של סרקואידוזיס.
אנטיגנים של תאי T:
במטופלים רבים עם סרקואידוזיס תאי T מסוג +CD4 המצטברים בריאות מבטאים סוגים שונים של קולטנים המזהים אנטיגנים ספציפיים. מספר אוטו-אנטיגנים פוטנציאליים זוהו בתאי BALF של מטופלים עם סרקואידוזיס חיוביים ל-HLA-DR3 (כגון ATP-synthase, lysyl transfer RNA synthetase ו-vimentin (על פי Heyder וחב' ב-Molecular Cell Proteomics משנת 2016).
באופן היפותטי, תאי T אלה מגוייסים לריאות כיוון שהם מזהים פפטידים אנטיגניים ספציפיים למחלה המוצגים על ידי מולקולות +HLA-DRB1*03 המבוטאות על פני תאים מציגי אנטיגנים מקומיים.
יתרה מכך, מבחנים של גירוי תאי T הצביעו על תפקידו של vimentin שהוא חלבון מרכיב בשלד התאי המופרש בעת שפעול תאים ועלול לפעול כאוטו-אנטיגן בדלקת מפרקים (Musaelyan וחב' ב-Autoimmunology Review משנת 2018). יש גם אפשרות שהחיידק Cutibacterium acnes הוא גורם אטיולוגי בסרקואידוזיס, שכן הוא גורם לתגובה חיסונית מוגברת בתאי T של חולים בסרקואידוזיס בהשוואה לתאי T נורמליים (Eishi ב-Respiratory Investigation משנת 2013).
נמשיך ונדון בסרקואידוזיס במאמר ההמשך.
בברכה פרופ' בן-עמי סלע
10/10/2021
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
