חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

הארה על משפחת HER בתהליך הסרטני, וטיפולים חדשים באופק של סרטן השד, חלק א`.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


          


בשנת 2004, הגיעה התמותה ממחולות סרטן בארה”ב לנקודת ציון ראויה לגינוי: בנקודת זמן זו עקפה התמותה מסרטן את זו הנגרמת ממחלות לב, ועל פי החברה לחקר הסרטן שם (ACA) מדי יום מתים בארה”ב 1,500 איש מסרטן, כאשר 18 מיליון אמריקאים אובחנו עם סרטן מאז 1990.


בשנים האחרונות המחקר הרפואי עשה צעדים גדולים להבנת התהליך הסרטני והטיפול בו. עד שנת 1997  עיקר הטיפולים התבססו על כימותרפיה ועל הקרנות, טיפולים שלא היו מבוססים על הבנה מולקולארית של התהליך הסרטני, והם אף הטיפולים שפגעו באופן לא מכוון ברקמות בריאות, עם תופעות לוואי קשות.


 


מאז הגילוי באמצע שנות ה-80 של הגן HER2, התברר שהוא מהווה מרכיב עיקרי בקומפלקס של מסלולי איתות תאיים, הכולל מספר בני משפחת HER, המשחקים תפקיד בתהליך הסרטני.


כידוע תהליך זה מתחיל כאשר חלה מוטציה בחומצת הגרעין DNA, המשנה את התנהגות התא ואת קצב התחלקותו.


אנו מכירים 2 צורות של מוטציות: מוטציות סומאטיות, הנגרמות על ידי גורמים סביבתיים כמו חשיפה לקרצינוגנים או קרינת UV, ומוטציות מוּרָשות העוברות מדור לדור. כל סוג של מוטציות כאלה “מבטא” את עצמו על ידי יצירת איתותים כימיים בתוך התא הפוקדים עליו להתחלק ולשגשג. בעוד שבתאים נורמאליים קצב החלוקות קבוע ויציב ונמצא תחת בקרה, בתא הסרטני חלוקות אלה אינן מבוקרות, ותאים סרטניים ישגשו כל זמן שהם מקבלים אספקה נאותה של חמצן, וחומרים מזינים מסביבתם הקרובה.


 


דו שיח בין-תאי על ידי אותות (signals):


תקשורת בין-תאית היא אמצעי חיוני דרכו תאים “משוחחים” זה עם זה, ומעבירים מידע חיוני. תקשורת זו מתקיימת על ידי “שליחים” מולקולאריים הידועים כליגנדים (ligands), המשוגרים על ידי תא אחד ונקלטים על פני קולטן (receptor) על פני הממברנה של התא המקבל את האיתות.


כאשר נקלט איתות כזה דרך הקולטן, הוא מופנם אל תוך התא, ומשם אל גרעין התא. אחד ממסלולי האיתות היותר שכיחים הללו כורך את מה שקרוי מסלול HER שהקולטן שלו מורכב מחלק חוץ-תאי, חלק תוך ממברנאלי החוצה את ממברנת התא, וחלק תוך תאי.


החלק החוץ תאי מכיל את אתר הקישור של הליגנד החיצוני, החלק התוך ממברנאלי מעביר את האיתות הנוצר בעקבות קישור זה אל תוך התא, שם מצוי האנזים טירוזין קינאזה המשופעל על ידי איתות זה ותפקידו לזרחן, חלבונים בתהליך הידוע כפוספורילציה.


 


מסלול ה-HER:


באונקולוגיה אחד הרשתות משגרי האותות החשובים ביותר היא קבוצה של קולטנים השייכים למשפחת HER, הידוע הגם כרשת איתותים erbB, הקרויים כך על שם הנגיף הגורם בעופות לגידולים מסוג erythroblastic leukemia.


רשת איתותים זו ידועה גם כמשפחת-EGFR או epidermal growth factor receptor family, המורכבת מארבעה קולטני טירוזין קינאזה,HER1  או EGFR , EGF2, EGF3 ו-EGF4.


איתות חסר של erbB בבני-אדם, כרוך דווקא בהתפתחות של מחלות ניווניות של מערכת העצבים כגון טרשת נפוצה ומחלת אלצהיימר. לעומת זאת איתות מוגזם של קולטני איתות מוגזם של קולטני ErbB כרוך בהתפתחות של גידולים סרטניים סולידיים, כאשר קולטני ErbB-1 ו-ErbB-2 מתבטאים בסוגי סרטן רבים באדם, המתפתחים כפי הנראה בשל איתות עודף ברמת קולטנים אלה. 


 


היה זה הביולוג הדגול סטנלי כהן, שכבר בשנת 1974 פרסם לראשונה על זיהוי גורם הגדילה האפידרמאלי EGF)) ועל הקולטן שלו (EGFR), שחשיבותם התבררה בהמשך בקשר ליכולת התרבותם הבלתי-מבוקרת של תאי סרטן.


קולטנים אלה עוברים שפעול (אקטיבציה) כאשר נקשרים אליהם חומרים פעילים ביולוגית כמו EGF, אך גם כמו  TGFαאו transforming growth factor α.


משפחת קולטני EGF, פרט ל-EGF2, קושרים לחלק החיצוני שלהם הבולט מחוץ לתאים, מולקולות בעלות פעילות ביולוגית (ליגנדים) כמו אותם גורמי גדילה (growth factors), ואז עובר הקולטןEGFR  ממצב מונומרי בלתי-פעיל למצב של דימר פעיל, בו שני קולטנים סמוכים כאלו יוצרים צמד קולטנים מצומדים שכן ה-EGF נקשר הדדית לשני קולטנים סמוכים. קישור זה של ליגנד פעיל ביולוגית לקולטן האמור, משפעל גם את החלק הפנימי של הקולטן, אותו חלק הממוקם בתוך הציטופלסמה של התא, והוא בעל פעילות של אנזים המְזרחֵן את חומצת האמינו טירוזין, וידוע כ-TK או tyrosine kinase.


 


שפעול האנזים TK מביא לזירחונם של 5 שיירי טירוזין בחלק התוך-תאי של הקולטן ל-EGF: שיירי טירוזין ספציפיים אלה (בעמדות טירוזין 992, כמו גם 1045, וכן 1068,  1148 ו-1173 ברצף חומצות האמינו של הקולטן ל-EGF),מביא לשפעול של מספר אנזימי קינאזה תוך-תאיים אחרים כגון MAPK ו-JNK הקשור ישירות לשפעול של מספר איתותים (signals) ביולוגיים הפועלים ברצף (cascade) הקשורים להתרבות התאים, ואף ליכולת ההישרדות שלהם.


כאמור, לקולטן HER2 לא נמצאו ליגנדים המפעילים אותו ישירות, ואף-על-פי-כן יש ל-HER2 תפקיד מרכזי במערכת האיתותים הביולוגיים של משפחת קולטני EGF, ייתכן על ידי כך שהוא יוצר הֶטֶרוֹדימר עם קולטן HER1.


 


אחת התגליות החשובות בעזרתה ניתן היה לעמוד על תפקיד משפחת קולטני HER, היא זו של הגן PTEN , שנמצא בלתי נורמאלי ב-50 עד 60% מהמקרים של סרטן ערמונית מתקדם.


PTEN מתברר כגן מדכא סרטן (tumor suppressor gene) הפועל כנגד הגנים של HER, למרות שהוא משתמש באותם מסלולי איתות, אך בניגוד לקינאזות הגורמות לתאים להתרבות, הגן PTEN מייצר את האנזים פוספטאזה, המסיר שיירי פוספאט והוא דווקא מעכב את גידול התא.


הפוספטאזה המושרה על ידיPTEN  מווסתת אם כך את קצב גידול התא, באותו מסלול איתותים המשופעל על ידי הקולטן לטירוזין קינאזה.


 


זיהוי הסיבה לתפקוד הלקוי של קולטני HER:


בתאים במצב תקין, איתות בינתאי הוא נורמאלי ומהווה חלק ממעגל התפתחות התאים הסדיר. הבעיה מתחילה בביטוי-יתר או בשפעול-יתר של איתותים אלה, מה שמוליך לגידול בלתי מבוקר של התאים. לדוגמה, במקרה של HER2, ביטוי יתר היא תוצאה פגם גנטי המייצר עותקים רבים של הגן המקודד ליצירת הקולטן האמור. עודף של קולטנים כאלה המגיבים לאיתותים , מעודד את התא להתרבות בלתי מרוסנת, מה שמזוהה עם תהליך סרטני. 


 


ארבעת החברים במשפחת HER, שהם HER1, HER2, HER3 ו-HER4, הם בעלי דרגות שונות של מעורבות בתהליכים סרטניים. הקולטן HER1 (כאמור EGFR) וכאשר יש מוטציה הגורמת לפעילות יתר ביצירת קולטן זה סוגי הסרטן הרלוונטיים הם סרטני הראש והצוואר, שלפוחית השתן, הערמונית, הכליה, סרטן ריאות מסוג non-small cell, סרטן השחלות, הלבלב וגליובלסטומה.


במקרה של HER2 (המוכר גם כ-ErbB2), ביטוי הדדי עם HER1 משפר את היכולת לנבא את דרגת האלימות של סרטן השד והשחלות. הקולטן HER3 (המוכר גם כ-ErbB3) ביטוי הדדי עם HER2 משפר את היכולת לנבא את דרגת האלימות של קרצינומות כמו זו של השד המעי הגס, הקיבה, הערמונית.


במקרה של HER4 (המוכר גם כ-ErbB4), פעילות מופחתת של מייצרת גידולים בדרגת התמיינות (דיפרנציאציה) גבוהה יותר, שהם בדרך כלל סוגי סרטן פחות אלימים מסוג סרטן השד, הערמונית, ומדולו-בלסטומות בילדים. 


 


אחת התכונות של מערכת HER היא שכאשר ליגנד נקשר לאחד הקולטנים ממשפחת HER, היא גורמת לו לעבור שינויי בקונפורמציה התלת ממדית שלו, באופן שגורם לקולטן זה להתקרב וליצור דימר עם קולטן אחת ממשפחה זו.


יכולים להיווצר הומודימרים, כאשר שני קולטנים מאותו סוג מתחברים על פני ממברנת התא (לדוגמה HER1/HER1), אך יכולים גם להיווצר הטרודימרים, כאשר שני קולטנים שונים נכרכים יחד (לדוגמה HER1/HER2 או HER1/HER3). הקומבינציות השונות של הטרודימרים ושל הומודימרים קובעות את אופיו ואת העוצמה של האיתות המועבר אל תוך התא: לדוגמה, הצמד HER2/HER3 הרבה יותר פוטנטי מאשר כל צמד אחר בו מעורב HER3, שכן ההטרודימרים HER1/HER3, HER3/HER3 ו-HER3/HER4, אינם מעבירים כל איתות אל תוך התא.


בניגוד לשלושת הקולטנים האחרים במשפחה, HER-2 הוא קולטן יתום, כלומר הוא אינו נקשר לליגנד. במקום זאת HER-2 עובר זירחון כתוצאה מקישור (יצירת הטרודימר) לחלבונים אחרים מן המשפחה.


 


כאמור, התבטאות יתר של הקולטן HER2 המופיעה ב-25-30% מכלל סרטני השד, משמעותה גידול אגרסיבי יותר עם פרוגנוזה לא מעודדת. הכנסת התרופה הרצפטין (trastuzumab), שהיא למעשה נוגדן יחד-שבטי ממקור אנושי, המכוון כנגד הקולטן HER2, הביאה לפריצת דרך מסוימת.: על ידי קישור הרצפטין ל-HER-2 נמנעת יצירת ההטרודימר שבין HER-2 לחלבונים אחרים, ולכן נמנע זירחונו של HER-2.


ללא זירחונו של HER-2 מעוכבת חלוקת התא הסרטני, מעוכבת צמיחת הגידול, ובשל קישור הנוגדן לחלבון חוץ ממברנלי, מופעלת המערכת החיסונית של הגוף נגד התאים הסרטניים. בעזרת טיפול בעירוי ורידי של הרצפטין, הושג שיפור משמעותי בהישרדות של נשים עם סרטן שד גרורתי חיובי ל-HER2, וכן בנשים עם מחלה בשלביה המוקדמים.


אך למרות ההשפעה החיובית של הרצפטין, השיפור מתבטא רק בהארכת תוחלת החיים ובסופו של דבר התמותה היא בלתי נמנעת מהמחלה.


 


נמשיך ונדון בתרופות לסרטן השד במאמר ההמשך.


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים