חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

הארה על משפחת HER בתהליך הסרטני, וטיפולים חדשים באופק של סרטן השד, חלק ב`.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


          


לחץ כאן לקריאת חלק א’


 


מספר גישות פותחו בטיפול בסרטן שד גרורתי מסוג HER2+. ברוב המקרים הרצפטין ניתן במשולב עם תרופה כימותרפית, אך כאשר מסתמנת התקדמות של המחלה, הרופאים לעתים קרובות ממשיכים במתן הרצפטין ומשנים את התרופה הכימותרפית.


ב-2006 הופיע דיווח ב-New England Journal of Medicine  על כך שתכשיר חדש הניתן באופן פומי, Lapatinib (המשווק על ידי GSK בשם המותג Tykerb), המעכב את האנזים טירוזין קינאזה, בהיקשרו לשני הקולטנים HER1 (EGFR) ו- HER2, אושר לשימוש כתרופה השנייה הנוגדת- HER2.


בניגוד לרוב התרופות בנוסח של נוגדנים חד-שבטיים, שהם חלבונים גדולים מעצם היותן נוגדנים המגיבים עם הקולטן ל-EGF, lapatinib היא למעשה מולקולה שאינה חלבון והיא מורכבת ממספר טבעות פנוליות מצומדות שמשקלה המולקולארי 943 בלבד.


מולקולה זו מעכבת במקביל את פעילות האנזים TK של HER1 ו-HER2, ויתרונה שהיא גם הוכיחה יעילות אנטי-סרטנית באותם תאים סרטניים שנמצאו עמידים כנגד פעולת הרצפטין. אכן, לאחר מספר ניסויים מקדימים בנשים עם סרטן שד גרורתי שנתנו תוצאות מבטיחות, היעילות והבטיחות של lapatinib נוסתה בשילוב עם התרופה capecitabine שחברת Roche משווקת בשם Xeloda, שהיא למעשה קדם-תרופה או prodrug הניתנת בתור שכזו, מתפרקת בגוף בחילוף חומרים והופכת לתרופה הקלאסית המעכבת סינתזת DNA, הלא היא5-FU  או 5-fluorouracil.


תוצאות טיפול משולב אחרון זה נראו מעודדות בהארכת זמן הישרדות המטופלות בהשוואה לטיפול יחידני ב-capecitabine בלבד.  


 


בהמשך, נעשה ניסיון של גישה טיפולית משולבת של הרצפטין ו-lapatinib, במטופלות עם סרטן שד גרורתי שלא הגיבו להרצפטין בלבד. במחקר שהתפרסם בשנת 2010 ב-Journal of Clinical Oncology, השתתפו 296 נשים שטופלו קודם לכן שלושה מחזורי טיפול בהרצפטין עם תגובה מזערית, ובאלה התברר שהטיפול המשולב של הרצפטין ו-lapatinib נתן תוצאות משופרות לעומת הטיפול בהרצפטין בלבד.


אך גם כאן מדובר בשיפור בזמן הישרדות למשך מספר חודשים ובשום פנים לא מדובר בריפוי.


 


כפי שצוין למעלה, ההטרו-דימר HER2/HER3 הוא הקריטי ביותר לשפעול של הגן P13K, שהאנזים לו הוא מקודד (phosphatidyl-inositol-3 kinase) גורם לשינוי בחלבון אחר הידוע כ-AKT, המשפיע על מערכת תאית בשם mTOR או mammalian target of rapamycin.


כעת מכירים במרכזיותו של mTOR בתא כיוון שהוא למעשה protein kinase או אנזים המְזֲרחֵן חלבונים (מוסיף להם שייר זרחני), והוא מווסת בתאים את קצב גידולם, את תנועתם, את חלוקותיהם, את הישרדותם, את כושר השעתוק שלהם (transcription) ואת יכולתם לסנתז חלבונים.


מכלול ה-mTOR מקשר ומאחד את ההשפעות של מסלולים תאיים שונים, אלה המושפעים מאינסולין ומגורמי גדילה כגון IGF-1 ו-IGF-2. כמו כן פועל mTOR כחיישן (sensor), של רמות חמרי מזון וכמות האנרגיה של התא, כמו גם של מאזן החמצון-חיזור (redox) בתא, כאשר במצבים סרטניים חל שיבוש (dysregulation) של mTOR. כמו כן יכול mTOR להיות מעוכב על ידי rapamycin שהוא תוצר טבעי של חיידקים.


 


מתברר שהציר PI3K/AKT/mTOR, משחק תפקיד מרכזי בצריכת הסוכר גלוקוזה בתאים כמקור אנרגיה, וכן משמש מווסת של תהליכים פיזיולוגיים חשובים אחרים בתאים נורמאליים, אך בתאים סרטניים מופעל ציר זה ביתר, ובכך מאריך את חייהם של האחרונים. לכן החשש גדול משימוש בתרופות לעיכוב המהלכים המשפיעים על mTOR, שכן צעד כזה יכול לפגוע בתאים בריאים כמו גם בתאים סרטניים, ולכן אין כאן בשורה גדולה.


אף-על-פי-כן כמה תרופות מעכבות mTOR נמצאות כיום במבחן בניסויים קליניים.


לדוגמה, החומר האנטיביוטי rapamycin המדכא פעילות mTOR, בשילוב עם תרופה אחרת h7c10, המהווה נוגדן לקולטן של IGF-1, נתנו תוצאות מבטיחות בניסויים קליניים מוקדמים שהתפרסמו כבר בשנת 2007 בכתב העת Oncogene.


 


הצלחת הרצפטין עודדה לפיתוח של נוגדנים אחרים, כגוןpertuzumab  (שהיה ידוע גם כ-Omnitarg), הנקשר אף הוא ל-HER2 אם כי לאזור אחר של חלבון זה: בעוד שהרצפטין נקשר למקטע (domain) מס’ VI, הרי ש-pertuzumab נקשר למקטע מס’ II של קולטן זה. במקרה של pertuzumab, התקשרותו ל-HER2 מונעת בעד ההתקשרות או הדימריזציה בממברנת התאים, של HER2 עם קולטני HER אחרים כמו EGFR או עם HER3.


היתרון של pertuzumab בכך שהוא מסוגל לפגוע בשפעול של HER2 באותם תאי סרטן שפיתחו עמידוּת (resistance) לפעולת הרצפטין, ולכן טיפול במקביל עם שתי התרופות האחרונות יכול לכאורה לפגוע באופן יעיל יותר בתאי סרטן השד המייצריםHER2  בעודף.


 


אכן ניסויים קדם-קליניים שהתפרסמו בשנת 2010 הראו שקיימת סינרגיה בין הרצפטין ו-pertuzumab ב-phase II ומושגת השפעה קלינית חיובית במטופלות קודם לכן בהרצפטין בלבד. בכינוס על סרטן השד שהתקיים בדצמבר 2010 בסן-אנטוניו, טקסס, ניתן דיווח ביניים על ממצאי ניסוי NEOSPHERE או Neoadjuvant Study of Pertuzumab & Herceptin in an Early Regimen Evaluation, שנועד לבחון את ההשפעה התרופתית המשולבת דווקא בחולות שה עתה אובחנו עם סרטן שד חיובי ל-HER2.


ממצאי ביניים של מחקר NEOSPHERE, מצביעים על תגובה מוגברת של הטיפול המשולש שכלל טקסול, הרצפטין ו-pertuzumab, בהשוואה לטיפול משולב זוגי של טקסול והרצפטין או טיפול זוגי משולב של טקסול ו-pertuzumab. מעניין לציין שקבוצה טיפולית רביעית באותו ניסוי, שטופלה בטיפול זוגי משולב של הרצפטין


ו-pertuzumab ללא התרופה הכימותרפית טקסול, נתנה תוצאות מעודדות, שאוּששו והורחבו  בניסוי CLEOPATRA שתוצאותיו פורסמו בימים אלה של דצמבר 2011, ב-new England Journal of Medicine עליו נרחיב בדברים הבאים.


  


 ניסוי CLEOPATRA  הוא ניסוי רב לאומי בו השתתפו בתי החולים MASS General  בבוסטון, ומרכזים רפואיים בברצלונה, בסיאול-דרום קוריאה, בסאו פאולו ובפורטו אלגרה- ברזיל, בסנט פטרבורג- רוסיה, בוורשה-פולין, ב-Welwyn-בריטניה, בסו פרנסיסקו ובוושינגטון DC, וגויסו אליו 808 נשים עם סרטן שד (מטיפוס HER2+), שטופלו בפלצבו בתוספת הרצפטין וטקסול, או אלו שטופלו עם pertuzumab משולב בהרצפטין וטקסול, כל אלו כטיפול קו-ראשון שאמור היה להסתיים בנקודת זמן של התקדמות המחלה, או בנקודת זמן של הופעת תופעות לוואי רעלניות שלא היו ניתנו לשליטה.


הערכות נוספות של השפעת הטיפול הניסויי התבססו על ההישרדות הכללית, יכן על פרק הזמן של הישרדות ללא התקדמות המחלה.


 


כאן כדאי אולי להתעכב מעט על שתי ההגדרות האחרונות של overall survival ושל progression-free survival או PFS, שאינן בהכרח זהות.


זמן ההישרדות הכללי הוא פרק הזמן החולף בין תחילת או הפסקת הטיפול המסוים עד לפטירת המטופלת. המושג של PFS מתייחס לפרק הזמן החולף מהטיפול התרופתי או האחר, בו לא נרשמת כל החמרה במצב הקליני או עדות להתפשטות התהליך הסרטני או הגרורתי.


 


 תוצאות  ניסוי CLEOPATRA  ב-phase II שלו, הראו שבמטופלות שטופלו בטקסול והרצפטין בלבד, נרשמה תקופת PFS של 12.4 חודשים, בהשוואה לתקופת PFS של 18.5 חודשים באלו שטופלו בטיפול המשולש שכלל גם pertuzumab.


מבחינה בטיחותית, הממצאים של תופעות לוואי היו דומים בשני סוגי הטיפול, ללא הגברה של אי-תפקוד סיסטולי של חדר הלב השמאלי, אם כי תופעות מינוריות יותר של שלשולים או של מחלת חום עם ירידה במספר הנויטרופילים בדם (נויטרופניה).


למרות שלא הוכחה סופית השפעה חיובית על סך ההישרדות (overall survival) נמצא בשלב זה שיש נטייה חזקה להארכת תוחלת החיים בטיפול המשולש.


 


האתגר לקלינאים העוסקים בתחום טיפולי זה, הוא כיצד לעשות ניצול או שימוש מיטבי בשלל התרופות והתכשירים המיועדים להיקשר, לנטרל ולעכב את הפעילות התאית שמקורה בקולטן HER2.


דוגמה עדכנית לטיפול כזה התפרסמה ב-2011 ב-Journal of Clinical Oncology, ומדובר בתכשיר TDM1 של חברת  Genentech, בו קשרו לנוגדן החד שבטי trastuzumab (הידוע כהרצפטין) את תכשיר הציטוקוקסי DM1 שהוא חומר סינטתי הידוע כנגזרת של maytansine.


בניסוי המתואר טופלו נשים עם סרטן שד גרורתי ו-HER2+, אחת לשלושה שבועות עם TDM1, והתקבל בהן PFS ממוצע של 4.6 חודשים.


 


לתרופה maytansine יש סיפור רקע מעניין: כבר בשנת 1978 היא נוסתה לראשונה לטיפול במחלת הסרטן, לאחר שהופקה מהעץ הירוק-עד ממשפחת Maytenus הנפוץ במספר יבשות. תכשיר זה לא קיבל מעולם את אישור ה-FDA לשמש כתרופה אנטי-סרטנית כשלעצמו, כיון שהוא נחשב מסוכן בגלל ההשפעה הרעלנית שלו על תאים נורמאליים.


אכן, תכשיר זה פועל על המיקרוטובולים בציטופלזמה של תאים, ועל החלבון העיקרי של המיקרוטובולים הידוע כ-tubulin.


המיקרוטובול (Microtubule), או צינורון, הוא המרכיב המבני העיקרי של שלד התא, אשר מורכב מתת-יחידות רבות של החלבון טובולין. המיקרוטובולים משמשים את התא לקביעת צורתו ואחראים גם לחלק מתנועות התא. בנוסף המיקרוטובולים יוצרים את כישור החלוקה בחלוקת התא, אשר אחראי לסידור הכרומוזומים משני עברי התא טרם חלוקתו, ונשיאת הכרומוזומים אל תאי-הבת.


לכן כאשר מזריקים תרופה בתור שכזו לגוף היא אמנם תפגע באופן מועדף בתאים סרטניים שקצב החלוקות שלהם מואץ, אל ללא ספק היא עלולה לפגוע גם בתאים בריאים המכילים מיקרוטובולים. 


 


כדי להתגבר על הטוקסיות של DM1 בתאים בריאים, קשרו מדעני Genentech את התרופה הזו להרצפטין, באופן שהנזק הטוקסי יוגבל רק לתאים עם קולטני HER2 אליהם נקשר הרצפטין הנושא על גבו את DM1.


לאחרונה הגיעו ל-phase III בניסוי קליני אקראי גדול הידוע כ-EMILIA בו השוו את ההשפעה של TDM1 לזו של הטיפול המשולב ב-capecitabine ו-lapatinib שתוארו למעלה, בנשים עם סרטן שד גרורתי מטיפוס HER2, שכבר טופלו קודם לכן בהרצפטין.


ניסוי phase II קטנים יותר בהיקפם מצאו השפעה אנטי סרטנית ותופעות לוואי מתונות בטיפול משולב של TDM1 ו-pertuzumab.


 


לאחרונה נמצאים בפיתוח מספר מעכבים של האנזים טירוזין קינאזה. חברת Boehringer Ingleheim מפתחת את afatinib, תכשיר פומי זה, נקשר לקולטנים מסוג HER1, HER2 ו-HER4, וניסויים קליניים מוקדמים נותנים תוצאות מבטיחות לגבי הפעילות האנטי-סרטנית שלו בטיפול יחידני או בטיפול משולב עם כימותרפיה בנשים עם סרטן שד מטיפוס HER2+.


תכשיר אחר (תוצרת Pfeizer) בשם neratinib גם הוא פומי, ומעכב בלתי הפיך של HER1, HER2 ו-HER4, ונותן תוצאות פרלימינריות מבטיחות כטיפול יחיד בנשים עם סרטן שד מטיפוס HER2+.


 


אכן, סרטן שד בנשים, מחלה כה שכיחה ומייסרת, ולעתים אף קטלנית. דומה שהפעילות הרוחשת בקרב חברות פרמצבטיות להכנת תכשירים ותרופות שבחלקן אולי תבאנה בשורה טיפולית חדשה, מוצדקת בהחלט. זהו שוק צרכניות גדול מנשוא, וגם אם המטרה הבלתי מוצהרת של חברות אלה היא מוצר רווחי מבחינה כלכלית, המטרה עדיין קדושה. 


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים