האניגמה הגדולה של אוֹטיסטיוּת: האם מספר המקרים עולה בתלילות או שמא התרחבה הגדרת התופעה? חלק ב`

 לקריאת חלק א' לחץ כאן

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה,   פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

התכונות האופייניות לילד או ילדה אוטיסטים מזדקרות לעין תוך שהייה קצרה במחיצתם: אי-יצירת קשר עין, קושי בהגיית מלים, חזרה אובססיבית על פעולות או ריטואלים מסוימים, תגובת-יתר אך לעתים תת-תגובה לסובב אותם ולמתרחש סביבם, קושי לבטא את תחושותיהם או להבין את רגשותיהם של אחרים.

אך כיצד יכולים הורים או אף רופאים לדעת האם תינוק בגיל חודשים אחדים, גיל שהוא צעיר בדרך כלל להבעת תחושות או  רגשות, או להפגין בו מעורבות סביבתית, אמנם סובל מאוטיזם. אכן אבחון מוקדם של מפגע זה הוכח כקשה, או אף בלתי אפשרי. אי היכולת לאבחן אוטיסטיות עד שהילד מגיע לגיל שנתיים או שלוש שנים היא מכשלה גדולה, בכך שהיא מונעת או שוללת חלון זמן יקר בו היה ניתן לכאורה להתחיל בטיפול, בתקופת הזמן בה המוח עובר שינויים התפתחותיים עצומים. אך חוקרים באוניברסיטת קליפורניה ב-Davis, בראשות הנוירוביולוג והפסיכיאטר David Amaral, מנסים זה שנים לפתח שיטות שניתן יהיה בעזרתן לאבחן אוטיזם בילדים בגיל הרך מאוד של 6 חודשים, או אפילו מיד לאחר לידתם.

האם ניתן אפילו להעלות על הדעת ביצוע של בדיקת דם פשוטה שהייתה מצליחה להצביע על הילד האוטיסט בגיל מאוד מוקדם? הקושי באוטיזם שהיא משפיע על מגוון גדול של מאפיינים התפתחותיים. יש ילדים אוטיסטים שמדברים, ואחרים מצויים באֶלֶם. יש ילדים אוטיסטים עם יכולת אינטלקטואלית ממוצעת, כאשר אחרים מוגבלים מאוד ביכולת זו. כאשר הם מתבגרים חלק מהילדים האוטיסטים מפגינים כישורים בהחלט יוצאי דופן בתחומים מאוד ספציפיים. יש כאלה המסוגלים ללמוד בע"פ עמודים שלמים של ספר תוך מספר שעות באופן המעורר השתאות, או לפתור בעיות מתמטיות סבוכות מהר יותר מאלה עם מחשב-יד הסובבים אותם. רבים מהם מפליאים לצייר או לפרוט על פסנתר.

אין זה מפתיע אם כן לאור הרב-גוניות הרבה המגולמת בתופעת האוטיזם, שהקביעה אם ילד בגיל הרך הוא אמנם אוטיסט, עלולה להיות נגועה באי-וודאות. האבחון מתבצע באופן אופייני על ידי דירוג התנהגויות הילד הנבדק על רקע התנהגויות סטנדרטיות. אך מבדקים אלה אינם מוחלטים ופסקניים עד שהילד מגיע לגיל של שנתיים לפחות. לכן מנסים החוקרים לתור אחר מבדק מוקדם ומדויק יותר, ויתכן אמנם שנרשמת התקדמות בכיוון זה.

בכינוס הבינלאומי על חקר האוטיזם שהתקיים בבוסטון במאי 2005, הציג Amaral ממצאים ראשוניים של מחקר מרשים ביותר: צוותו השווה דגימות דם של 70 ילדים אוטיסטים בגיל שבין 4 ו-6 שנים, עם דגימות שנלקחו באקראי מ-35 ילדים באותו גיל. נמצא שהילדים האוטיסטים היו בעלי רמות גבוהות של לימפוציטים מסוג B ו-T, וכן מצאו חוקרים אלה הבדלים משמעותיים ביותר ממאה חלבונים ומולקולות קטנות הנמצאים בדם.

לאחר מחקר ראשוני (pilot) החליט הצוות של Amaral שתוצאותיו נראים מרשימים דיים כדי להצדיק מחקר בהיקף מלא. במרס 2006 הודיע Amaral שלמחקרו הנוכחי הוא גייס 900 ילדים אוטיסטים, ועוד 450 ילדים עם פיגורים התפתחותיים ועוד 450 ילדים נורמאלים בהתפתחותם. הדגש יהיה על אנליזה של חלבוני הדם, תאי מערכת החיסון, הדמיה של מבנים מוחיים, תפקוד מוחי וכן מאפיינים גנטיים וחשיפה לגורמים סביבתיים. המשתתפים במחקר זה יהיו בני 2 עד 4 שנים, והמעקב אחריהם יימשך 7 שנים. אם בדיקות הדם יובילו לפרופיל אמין של חלבונים או תאים ייחודיים המראים שוני בין אוטיסטים לבין ילדים נורמטיביים,  עשוי הדבר לפתוח אפשרות של זיהוי מוקדם בתינוק סמוך ללידתו.

אך Amaral עצמו מסייג את סיכויי ההצלחה של גישה ביוכימית-תאית זו בגיל המאוד רך, שהרי מתרבות הראיות לכך שלא כל אלה המוגדרים כאוטיסטים, נידונו לכך כבר בלידתם כפי שנהגו לחשוב פעם-"were doomed at birth".אומר Amaral: "ייתכן שילדים אחדים הם בעלי נטייה (vulnerability) לפתח אוטיזם, כמו פגם גנטי כלשהו, אך בנוסף לנטייה זו, הם נחשפו בשנותיהם הראשונות לגורם סביבתי עלוּם, שעודד התפתחות מלאה של המפגע האוטיסטי".

גורמים סביבתיים נחשדים ומוזכרים לאחרונה יותר ויותר בהקשר לאטיולוגיה של אוטיזם. כפי שתואר בהרחבה בחלק א' של מאמר זה, העלייה התלולה בדיווח על ילדים אוטיסטיים בארה"ב ובעולם כולו, כאשר במהלך השנים האחרונות הגיעה לשיעור של אחד ל-150 עד 200 ילדים, מעוררת תהיות ותמיהות. אם נתייחס למרכיב הגנטי במפגע זה, שאין כלל ספק בו, הרי שקשה לראות שינוי גנטי כה דרמטי באוכלוסייה העולמית (בנוסח של מוטציה) ששינה את פני הדברים והגדיל בחטף את מספר הילדים האוטיסטים. לכן התעוררו ההשערות בדבר הגורמים הסביבתיים (environmental factors) שעלולים היו לסייע ל"מגיפת האוטיזם", כגון נגיף לא-מזוהה, או שמא חשיפה לרעלן או לזיהום סביבתי שהטכנולוגיה המודרנית פולטת.

אפילו נשלחה אצבע מאשימה כלפי החיסון המשולש (MMR) נגד חזרת, חצבת ואדמת הניתן לתינוקות בשנתם הראשונה, ולאפשרות שהחומר האנטיספטי עתיר הכספית-thimerosal שנכלל בתרכיב זה עלול היה לחולל את הנזק המוחי.

הטיעון שנראה לכאורה סביר ביותר כדי להסביר בו את "התפרצות האוטיזם" הוא שחלה הרחבה בהגדרת מפגע זה, באופן שמקרים שפעם הוגדרו כפיגור שכלי או ככישלון בלימודים, נכללים כעת ב"תסמונת הקשת האוטיסטית" (autism spectrum disorder). כך או כך, אבחון מוקדם של מקרים "אמיתיים" של אוטיזם הוא כה חיוני על מנת לאפשר הקדמה בטיפול בגיל שבו המוח עדיין יוצר, מחזק ומלטש את המארג העצבי במוח. נראה יחד עם זאת, שהבנת התהליכים העצביים העומדים בבסיס תופעת האוטיזם, עדיין לא הגיעה למלוא בשלותה.

זמן רב היו סבורים שחסכים תפקודיים באזורי מוח ספציפיים גורמים לאוטיזם, סיבוכים במבנים מוחיים שלא ניתן לתקנם על ידי שינוי בתקשורת (wiring) בין רשתות (networks) עצביות במוח. היום מתחזקת הסברה שתסמיני אוטיזם נוצרים דווקא בגין בעיות תקשורת בין אזורי מוח שונים, בעיות שאולי ניתן לטפל בהם בהצלחה מרובה יותר בגיל המאוד רך, על ידי חיזוק הקישוריות (re-wiring) בין אזורי המוח השונים.

 פסיכיאטר הילדים הגרמני Fritz Poustka, איש אוניברסיטת גֶתֶה בפרנקפורט, סבור שהכשל באוטיזם הוא אמנם בכך שרשתות עצביות מאבדות מיכולת הקואורדינציה ביניהן.Poutske  סבור שאזורי מוח המקבלים פחות מדי מידע או השפעה מאזורי מוח אחרים, אינם מתפתחים כשורה. השפעה זו ידועה היטב בקרב ילדים שנזנחו בהיותם רכים בשנים, כאשר חלקם היו כמעט מבודדים מכל מגע אנושי. ילד המתפתח בדרך זו יורש חסכים בעושר שפתו, או גם קשיים ליצור קשרים חברתיים.

אבחון מהיר של אוטיזם היה מאפשר לעודד ולגרות את אותן רשתות מוחיות בגיל מוקדם ככל האפשר, וכך לחזקן. ברור שלא ניתן בשלב זה לחזות או לקוות לריפוי מפגע זה, אך יתכן על פי Poutska, שטיפול התנהגותי נמרץ, עשוי היה לרכך את התסמינים.

 Poutskaאינו אופטימי לגבי האפשרות לגלות בבדיקות דם באופן ישיר מדדים אופייניים לאוטיזם, באופן שיתאפר לגלות תינוק לקוי בחודשי חייו הראשונים, אך גם הוא סבור שיש לעודד כל דרך לזהות בתינוק סממנים חשודים מוקדם ככל האפשר, כדי להגביר את יעילות הטיפול. בהתפתחות הדיבור לדוגמה, התוצאות הטובות ביותר מושגות כאשר תרגולים מתחילים לפני שהילד מגיע לגיל שנתיים. כאשר הילד מגיע לגיל 3 או 4 שנים, ניתן עדיין להפחית חסכי דיבור, אך כבר לא ניתן להשיג שינויים מהותיים, שכן הילד המטופל נמצא כבר מעבר לפרק הזמן הקריטי בו מתפתח כושר הדיבור.

השאיפה לגלות בבדיקת דם "פשוטה" חלבון או פפטיד ייחודיים, או מדד ביוכימי יוצא-דופן כלשהו, כדי שישמשו מאבחן מעבדתי למפגע נוירו-פסיכיאטרי, היא משאת נפש של הרופאים זמן רב. אך זו במידה רבה בבחינת חיפוש אחר "גיזת הזהב". אכן, מחלות סומאטיוֹת "של הגוף" הן אלה שניתן לאבחן את חלקן הגדול בעזרת "בדיקת הדם" בה נמצא חריגה בחלבון מסוים, או באנזים, או בהורמון שפעולתו חסרה או שמא רבה מדי, או ברמת הסוכר, וספירת הדם כמובן. אך מה בדבר השינויים בתפקוד המוח, שהם לעתים כה עדינים וזעירים מן הבחינה הביוכימית "הגשמית", אך השפעתם, ובדרך כלל פגיעתם, היא כה משמעותית.

האם ניתן לקוות למצוא בדם את השינוי הייחודי, המקֻווה, הנושא את טביעת האצבעות של השינוי בתפקוד המוח? והאם סביר ששינוי כזה יבוא לידי ביטוי בדם כאשר זה מופרד מן המוח בחציצה הידועה כ-BBB, או blood-brain barrier, או מחסום דם-מוח.

פתרון העוקף את המחסום האחרון, הוא בבצוע בדיקות ומדידות של אנליטים שונים בנוזל השדרה (CSF), שכן נוזל זה מחובר באופן אינטימי למוח ולתוצריו. לדוגמה, יש המודדים רמת ההורמון סרוטונין בנוזל השדרה כמדד למצבים פסיכיאטריים, כאשר רמה נמוכה מדי נכרכת עם מצב רוח דכאוני ונטייה לאובדנות.

כאמור, דורות של פסיכיאטרים מחפשים מולקולות בהן ניתן לתלות את האשם במגוון של מחלות נפש. אם לדוגמה נחזור לאמצע המאה הקודמת, נמצא את החלבון הענק taraxein שהיו כאלה שטענו במאמר משנת 1957 שהוא ייחודי לסכיזופרנים, ואף בנו תיאוריה מרשימה לפיה הגוף יוצר נוגדנים כנגד חלבון "לא טבעי" זה המופיע במערכת העצבים, ונוגדנים עצמוניים אלה גורמים במוח נזק העלול לגרום להתפתחות סכיזופרניה.

חמש שנים לאחר מכן, איש כבר לא האמין לתיאוריה זו, שנפחה את נשמתה באופן ש-taraxein לא הופיע יותר במאמרים מאז שנות ה-60. האם העלאת tarexein מאב, באה לרמוז שסיכויו של Amaral אפסיים למצוא בבדיקת דם חלבון או מדד חריג אחר שניתן לייחס אותו באופן ספציפי לאוטיזם, וניתן יהיה להשתמש בו לזיהוי מוקדם של מפגע זה בתינוקות בחודשי חייהם הראשונים, עוד לפני שניתן היה למצוא דבר-מה חריג בהתנהגותם? לא בהכרח! היום כבר ידוע שמחלות נפש, ומפגעים התנהגותיים מתחום הפסיכיאטריה, הם כולם פועל יוצא של שיבוש של מסלול ביוכימי, שעלול להיווצר בין השאר משיבוש הורמונאלי, או כזה שנולד מפעולה לקויה של נוירוטרנסמיטורים, שהם בדרך כלל פפטידים או אף חומצות אמיניות כגון חומצה גלוטמית, הפועלים ברמה של קולטנים מוחיים המעבירים מסרים עצביים.

חומצה גלוטמית או גלוטמאט, היא הנוירוטרנסמיטור הגַריָין (excitatory) הנפוץ ביותר במערכת העצבים ביונקים. בסינפסות שבין תאי העצב, גלוטמאט ארוז בתוך בּוּעית (vesicles), כאשר גירוי עצבי מעודד שחרור הגלוטמאט מהבועיות הללו בחלק הקדם-סינפטי, ואת קשירתו לקולטני גלוטמאט, כמו הקולטן NMDA בחלק הבתר-סינפטי, ושִפעוּלָם. בגין תפקידו במתחם הסינפסה, מאמינים שגלוטמאט מעורב בתפקודים קוגניטיביים במוח, כמו למידה וזיכרון. גלוטמאט מוזכר כאן בהקשר של אוטיזם כאחד מתוך אינספור מולקולות "ביוכימיות" המתפקדות במוח בפרט, ובמערכת העצבים בכלל, אם כי אין כל ראייה שהוא קשור לאוטיזם.

נראה אם כן, שאין כל מניעה שאם אמנם אוטיזם מייצג מפגע הנובע מכשל "ביוכימי" בנוסח של שיבוש של נוירוטרנסמיטור, שיטות הגילוי המודרניות של הבדלים דקים ביותר ברמת חלבונים בדם, עשויות לזהות אם אמנם חלבון מסוים מופיע בעודף או שמא חסר בתינוק עם מאפיינים אוטיסטיים.

היום, בעידן גישת ה-Proteomics, מדובר על כ-500 אלף חלבונים בגוף האדם, והרגישות העצומה של גישה זו, עשויה לפתוח דף חדש ביכולת הזיהוי "המעבדתית" של פגמים התנהגותיים שנמדדו עד כה בכלים של מבחנים פסיכיאטריים. לכן מחקרו של Amaral המנסה למצוא מדדי דם ייחודיים בילדים בגיל הרך, הוא כה קריטי. רשימת המדדים הסטנדרטית המשמשת את הרופאים כיום לאבחון ילד אוטיסטי, והידועה כ-Autism diagnostic observation schedule"", מתאימה רק לילדים שהם לפחות בני שנה וחצי עד שנתיים, וגם אז שיטה אבחונית זו מתאימה רק לילדים אוטיסטים ברמת תפקוד גבוהה, אלה עם רמות IQ של מעל 80.

שיטה זו אינה פסקנית לגבי ילדים אחרים, שכן ילדים רבים המראים פיגור בהתפתחות האינטלקטואלית שלהם, עלולים להיות מזוהים כילדים אוטיסטים. קשה לקבוע האם בעיות קוגניטיביות מאובחנות בשוגג כתסמינים של אוטיזם, שכן על פי הפסיכיאטר הגרמני Poustka ניתן לזהות עיכוב קוגניטיבי או כל מפגע פסיכיאטרי מתחום אחר לחלוטין, כדגם או תבנית אוטיסטית.

קבוצת מחקר קנדית מאדמונטון בראשותLonnie Zwaigenbaum , מנסה אמנם להבהיר את  החפיפה בגיל המוקדם בין שתי הישויות, אוטיזם ובעיות קוגניטיביות מסיבה אחרת. חוקרים אלה בנו רשימת בחינה לזיהוי אוטיזם בילדים בת 16 נקודות, והשתמשו בה בהערכה של 65 תינוקות בגיל 1 שנה, כאשר לכולם היו אחאים מבוגרים שאובחנו עם אוטיזם, ולכן סיכוייהם של 65 המשתתפים היו גדולים משמעותית ללקות עצמם במחלה. קבוצת הביקורת כללה 23 תינוקות באותו גיל ללא אחאים עם המחלה. שנה לאחר מכן, כאשר כל בני השנה הגיעו לגיל שנתיים נעשתה בהם הערכה מחודשת. הממצא המעניין היה שכמעט כל הילדים שאובחנו עם אוטיזם בגיל שנתיים, היו בעלי 7 או יותר סימנים או תבונות המיוחסות לאוטיזם בבדיקה שנערכה להם בהיותם בני שנה אחת.

ממצאי הצוות הקנדי היו שאפילו בקרב תינוקות במדגם זה שהיו בני -6 חודשים, מספר מאפיינים שניתן היה לנבא בעזרתם לקות באוטיזם כבר בלטו כגון מזג מתון ופסיבי, ודרגת פעילות גופנית נמוכה.  בגיל שנה, אותם תינוקות שבדיעבד אובחנו כאוטיסטים, היו בעלי סף התרגזות נמוך, היו עם בעיות של איתור פרטים תוך התבוננות בהם, נטו להתרכז על מספר מוגבל של פריטים, לא סקרו את סביבתם כדי לאתר את מי שנקב בשמם, וכמעט לא יצרו קשר עם הסובבים אותם. כמו כן הייתה להם נטייה לחזור באופן כפייתי על תנועות מסוימות כמו חבטה על משטחים מסוימים, אך הפגינו מספר קטן ביותר של מחוות כלפי הסובבים אותם. כמו כן הם הפגינו הבנה פחותה של השפה המדוברת, בהשוואה לבני גילם שהפכו לילדים נורמאליים. אכן האתגר לאבחון ילד עם נטייה לאוטיזם בגיל המאוד רך זוכה היום לעניין ולמחקר רב. אין כלל וודאות בכך שהצלחה בגילוי תינוק בן 6 חודשים עם נטייה ללקוּת זו, תשפר באופן משמעותי את מצבו בעתיד, אך ההיגיון בזיהוי מוקדם זה הוא עדיין משמעותי.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע