האנזים האִבחוני החדש בגל גואה של בדיקות להערכת מצב הלב: MPO או Myeloperoxidase

האנזים האִבחוני החדש בגל גואה של בדיקות להערכת מצב הלב: MPO או Myeloperoxidase
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

באופן טבעי לחלוטין הולכת ומתגברת ברפואה המודרנית מגמה שאנו כבר חשים בקיומה שנים אחדות: הכנסה של מבדקים לשגרת העשייה הרפואית, שיש בהם לנבא על משבר מתקרב של פעולת הלב, מה שעשוי לאפשר טיפול מונע "להקדים רפואה …ללב". יתכן אם כן שראובן הוא אדם נורמטיבי במחצית שנותיו, ומעולם לא חש בליבו ובריאותו תקינה, אלא שממש בעצם ימים אלה, מערכת כלי הדם המזינה את ליבו הולכת ומשתבשת, ואירוע לב חמור ממשמש ובא. אם כי תסמינים של ממש עדיין לא התרחשו והאיש חש כבימים ימימה, ניתן כבר לגלות באותם מבחנים חדישים את סימני המצוקה שמשדר הלב. כמעט מדי חודש בשנה האחרונה, אנו מתבשרים על בדיקה חדשה או על סמן חדש לאירועי-לב חריגים באלה שסובלים מכאבים בחזה, ורק נזכיר בחטף כמה ממדדים אלה שמתחילים לחדור לתודעה:

1. האנטיגן המסיס CD40 המופרש מתאי טסיות (platelets) המשופעלים בתהליכי טרשת עורקים.
2. placental growth factor – או גורם גידול שלייתי, שלמרות שמו אינו קשור דווקא לשלייה. חלבון זה הוא אחד ממשפחה של גורמי גידול של תאי אנדותל בדופן כלי הדם, המשמש כחומר מעורר מוקדם לאי-יציבותו של הרובד הטרשתי, והוא יכול להרחיב את המידע המקדים לפרוגנוזה של תסמונת כלילית חדה-acute coronary syndrome.
3. Whole blood choline-רמה מוגברת של כולין בדם מנבאה אירועי לב חמורים במטופלים חשודים לתסמונת כלילית חדה העלולה להתפתח בקרוב, גם אם מדידת רמת מדד טרופונין נמצאת תקינה.
4. PAPP-A או pregnancy-associated plasma protein A שגם הוא למרות שמו, אינו קשור דווקא להיריון. PPAP-P הוא למעשה אנזים ממשפחה של אנזימים המכילים מולקולת אבץ שהתפרסמה בעשור האחרון כ-metalloproteinases, כלומר אנזימים הקשורים למתכת (אבץ) המפרקים חלבונים. האנזים PPAP-P פועל בצורה נמרצת ומוגברת באזורים של רובד טרשתי בלתי-יציב שיש לו נטייה להיתלש ממקומו ועלול לגרום לתסחיף מסוכן ואף קטלני. מחקר המתפרסם במאי 2004 בכתב העת הרפואי Circulation, מדגים את חשיבות מדידת PAPP-A בנבדקים עם תעוקת חזה יציבה (angina pectoris).
5. IMA – או Ischemia-modified albumin, אחד המבדקים החדשים המאוד מפתיע באופיו שאף קיבל לאחרונה את אישור רשות המזון והתרופות (FDA), כמדד מוקדם לתהליכים של אי ספיקת שריר הלב. הממצא המקורי היה דווקא של רופא ישראלי, דוד בר-אור, העובד במרכז רפואי בקולוראדו, אשר התפרסם לראשונה בשנת 2000. על פני החלבון אלבומין הנמצא בשפע בדם, יש מספר אתרי קישור למולקולות של המתכת קובלט. ומסתבר, שהאלבומין בדמם של אנשים עם אי-ספיקה של שריר הלב, מאבד חלק מאתרי הקישור לקובלט, ובהתאם פחות קובלט ייקשר לחלבון זה, מה שניתן למדידה פשוטה.
6. BNP – או brain natriuretic peptide שלמרות שמו אין לו כל קשר למוח, והוא דווקא משמש מדד רגיש לאי-ספיקת החדר השמאלי של הלב. ל-BNP הקדשנו לאחרונה מאמר מפורט.
7. IL-6 אחד הציטוקינים או האינטר-לויקינים החשובים הידועים בהיותם מופרשים במצבי דלקת ורמתם מוגברת בדם של מטופלים עם אי-ספיקת לב גדושה (congestive heart failure). רמה מוגברת של IL-6 בדם, עלולה להצביע על דרגת החומרה של אי-תפקוד חדר הלב השמאלי.

אך דומה שההמולה התקשורתית הרבה ביותר התעוררה באוקטובר 2003 דווקא סביב מדד חדש הנמצא בחיתוליו, MPO או myeloperoxidase, משהתפרסמו נתונים ראשונים על ערכו להערכת חומרת מצב הלב של מטופל בחדר מיון. ומהן תכונותיו של MPO ? זהו למעשה אנזים הנמצא בתאי-דם לבנים (לויקוציטים) והוא מרוכז בתוך גרגירים ((granules של תאים מסוימים דוגמת ניטרופילים ומונוציטים, ובעבר כרכו אותו עם מצבי דלקת במחלות דלקתיות, במחלות אוטו-אימוניות ובסרטן. אך כעת עולה קרנו של MPO דווקא בקשר למחלות לב. האיש הבולט ביותר בהקשר למדד MPO במחלות לב הוא Stanley Hazen מנהל המרכז למניעת מחלות לב בקליבלנד. לפיו, הלויקוציט הוא מעין חיישן ביולוגי רגיש הנישא בדם. במצב של כלי-דם דלקתי, המכיל רובד טרשתי, והמבטא פעילות מוגברת של מולקולות ספיחה על פניו, פניו של כלי דם זה תהיינה מחוספסות. אותו לויקוציט הנתקל בפני כלי הדם הללו מקרטע על פניהן במקום להחליק, מה שגורם לו להפריש את ה-MPO. ואפילו קל למדוד את רמת ה-MPO המופרש, שכן הוא מחולל הופעת אוקסידנטים, או חומרים מחמצנים, שיש בהם לחמצן חלבונים שומנים, ואף LDL-כולסטרול.
אך מה שמיוחד להפרשת MPO שהוא כנראה גורם כאנזים לשפעול מֶטָלוֹ-פרוטאינזות, אותם אנזימים מפרקי חלבונים המשתתפים בעיכּול והתנתקות של הרובד הטרשתי מדופן כלי הדם. נראה אם כן שלפעילות-MPO יש שני היבטים: רמה מוגברת של MPO מרמזת על הן על יצירה ערה של טרשת עורקים, אך גם על תהליך של תסמונת כלילית חדה או acute coronary syndrome המתבטא בכאבים חדים בחזה. ואמנם שעות אחדות לאחר התפוגגות התסמונת האחרונה, יורדת רמת MPO בדם.

מה המשמעות של בדיקת MPO בחדר מיון? האם תמיד כאבים חדים בחזה מעידים על אוטם שריר הלב? אם בדיקת ECG מראה מקטע ST מוגבר מדובר אכן בהתקף לב. אך בכ-80% מאלה המגיעים עם כאבי חזה ללא מקטע ST מוגבר, והסובלים מתסמונת כלילית חריפה, כלל לא ברור האם מדובר באירוע של התקף לב, והרופא בחדר המיון צריך להחליט אם לשלח את האיש לביתו או שמא לאשפזו.

לרשות הרופא עומדת בדיקת טרופונין שתאשש או תשלול מצב של נמק ונזק לשריר הלב, אך מה בדבר בדיקה או מדד ביוכימי שיאפשר לנבא מוקדם ככל האפשר האם התקף לב או אוטם שריר הלב אכן ממשמש ובא? המחקר של הרופאים בקליבלנד הראה לכאורה שמדידת MPO עזרה לענות על שתי הסוגיות: רמות של טרופונין T ושל MPO נמדדו ב-604 מטופלים שהגיעו לחדר מיון עם כאבים בחזה, בממוצע 4 שעות לאחר תחילת הכאבים. ממצאי המחקר היו משכנעים: ברבים מאלה שהגיעו לחדר המיון עם כאבי-חזה נמדדה בדם רמה מוגברת של MPO, שהייתה בממוצע 198 פיקומולר באלה עם כאבי חזה, ורק 120 פיקומולר במגיעים לחדר-מיון ללא כאבים בחזה. אך חשוב מכך: במטופלים בהם התפתח תוך 16 שעות אוטם שריר הלב רמת MPO הייתה בממוצע 320 פיקומולר כאשר באלה בהם לא התפתח אוטם, MPO עמד רק על 178 פיקומולר.

אך המשמעות של מדידת MPO בעיקר במשמעות הפרוגנוסטית שלה, או ביכולת לנבא את ארבעת אירועי הלב המשמעותיים בתחום של חודש עד 6 חודשים הקרובים: אוטם שריר הלב, אוטם חוזר, הצורך בצינתור ופתיחת כלי-דם חסומים (revascularization), מוות כתוצאה מאירוע לב. לדוגמא, מטופלים ברמת MPO הגבוהה ביותר (ערכים שמעל 394 פיקומולר) היו בעלי סיכון הגדול פי-4.7 להתרחשות האירועים האחרונים בעתיד הקרוב, בהשוואה לאלה בהם ערכי MPO שנמדדו היו נמוכים מ-119 פיקומולר. חשוב עוד יותר לציין שיכולת הניבוי של האירועים האמורים בהתבסס על רמת MPO, הייתה בלתי תלויה בתוצאות של מדדי מעבדה אחרים הקשורים למצב הלב, כמו טרופונין T, רמת האנזים הלבבי CPK-MB ,CRP ופרופיל השומנים.

לא פחות מרשימות הן תוצאות המחקר שזכה לכינוי CAPTURE שהופיעו באוקטובר 2003 בכתב העת הנחשב Circulation, פרי שיתוף-פעולה של מכוני-לב בגרמניה, הולנד וארה"ב, בו המדגם כלל 1,090 מאושפזים עם תסמונת כלילית חריפה. כל אחד ממטופלים אלה נמצא במעקב 6 חודשים לאחר אשפוזו הראשון, ונמצא שרמת MPO הייתה בעלת כושר ניבוי חזק לגבי התרחשות אירועי-לב קשים או אף מוות, כאשר רמתה הנמדדת בשעת האשפוז הייתה מעל 350 מיקרוגרם לליטר. גם מחקר זה מצא שכושר הניבוי של MPO לא היה תלוי כלל בתוצאות של מדדים מקובלים אחרים לבעיות-לב או כלי-דם. מפתיע עוד יותר היה הממצא שרמה מוגברת של MPO הייתה מדד פרוגנוסטי אמין לאותם אירועי-לב עתידיים גם כאשר רמות טרופונין T שנמדדו היו נמוכות מ-10 פיקוגרם למיליליטר, דהינו בתחום הריכוזים התקין של מדד הטרופונין הנחשב כמדד הרגיש ביותר לנמק ופגיעה בשריר הלב. נובע מכך, ש-MPO הוא מדד ניבויי מבטיח לאירועי לב מאיימים, אפילו בשלב מוקדם של הנזק הקרדיאלי.

וכעת כמה מלים תוך גילוי-לב מוחלט! הקורא הממוצע של דברים אלה שהוא מהנדס, ואולי מורה לספרות, איש צבא קבע, או שמא גמלאי תאב-דעת, הכול שואלים כיצד ייטיב מדד MPO עם ליבם בבוא הזמן? ושאלה זו טורדת עוד יותר רופאים הנתקלים חדשות לבקרים בפרסומים על מדדים חדשים לרפואת הלב, שמחיר מדידתם בהחלט אינו זול, ורובם אף אינם זמינים עדיין בשגרת המעבדת הקלינית, והם תמהים לדעת האם אמנם יש ב-MPO בשורה חדשה, והאם הוא יתברר כבעל יתרונות מובהקים לעומת מקבץ מדדי הלב החדשים האחרים? אמנם כן, עד לפני שנים מעטות עמדו לרשות הרופא בחדר המיון בדיקת האנזים CPK-MB כמדד לפגיע בשריר הלב, ומדידת ECG, ותו לא.
והיום מוצעות לרופא, אם כי לא תמיד עומדות לרשותו, מדידת טרופונין לנזק בשריר הלב, ומדידת BNP להערכת העקה על דופן החדר של הלב והערכת אי-ספיקתו, ומדידת CRP כמדד לתהליך דלקתי וטרשתי בכלי הדם הכליליים, ומה בדבר האנטיגן המסיס CD40, ו-IMA, ו-PPAP-A, וכולין, וגורם הגידול השלייתי, וכעת- MPO. ודווקא המדד האחרון נושא הדיון שלנו, הוא מדד שנראה על פניו כפחות סגולי מאחרים, שהרי הוא מבטא בסך הכול הפרשת אנזים ע"י לוקוציטים מסוימים, הנתקלים במעברם בכלי-בדם בגבשושיות של תהליך טרשתי, ונוטים להיספח אל פני העורק ההולכים ומתגבבים.

התשובה לכל אלה היא שהולכת ומתגבשת התחושה שהיכולת הטיפולית, הן בסיוע המיידי לחולה המתייסר עם כאבי אוטם שריר הלב של ממש, או בזה עם כאבי-חזה מתעוקה מתמשכת, ואף הטיפול המניעתי במי שחש בריא לחלוטין, כל אלה ישתפרו אם ניתן יהיה למדוד פנל של מדדים שיתרמו כל אחד את חלקו. להדגשת הדברים נציין שבין כל המטופלים שחוו אירוע לב משמעותי תוך 30 יום הגעתו לחדר מיון עם כאבים בחזה, רמות מוגברות של טרופונין T זיהו בדיעבד רק 58% מהמקרים; אם מוסיפים MPO כבדיקת שיגרה למדידת טרופונין, ניתן היה לזהות כ-90% מאלה הצפויים לאירוע לב במהלך החודש הקרוב; ההערכה היא שהוספת מדידת אנטיגן CD40 מסיס לפנל הבדיקות ישלים את 10 האחוזים החסרים. חברת הדיאגנוסטיקה Biosite מסן-דייגו, תשווק במהלך שנת 2004 את בדיקת MPO לשימוש במחלקות מיון וטיפול נמרץ, ואין ספק שעניין רב יתמקד בסקרים על משמעות בדיקה זו בשגרת אירועי הלב, הטיפול בהם, וחשוב מכך-מניעתם.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע